Luận án Đánh giá kết quả điều trị nội tiết ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn IV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========
LÊ THỊ KHÁNH TÂM
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT GIAI ĐOẠN IV
Chuyên ngành	: Ung thư
Mã số	: 62720149
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Tuyết Mai
HÀ NỘI - 2020
LỜI CẢM ƠN
 Luận án này được hoàn thành nhờ sự nỗ lực của tôi cùng với sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi tận tình trong thời gian học tập và nghiên cứu. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc bệnh viện, Phòng Kế Hoạch tổng hợp của Bệnh viện Hữu Nghị và Bệnh viện K, đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành nghiên cứu của mình. 
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến người hướng dẫn của tôi - PGS.TS. Nguyễn Tuyết Mai đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và truyền cho tôi niềm cảm hứng và say mê trong nghiên cứu khoa học. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn GS Trần Văn Thuấn - Trưởng Bộ môn Ung thư, PGS.TS. Lê Văn Quảng – phó trưởng Bộ môn Ung thư và các thầy cô trong bộ môn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội đã giúp đỡ, chỉ bảo, đóng góp những ý kiến quý báu trong quá trình tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án. 
Tôi xin bảy tỏ lòng cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể Khoa Ung bướu Bệnh viện Hữu Nghị, khoa Nội 3 Bệnh viện K đã tạo điều kiện cho tôi học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn đồng nghiệp đã nhiệt tình giúp đỡ, trao đổi và hợp tác với tôi trong công việc chuyên môn và nghiên cứu khoa học để đến ngày hôm nay tôi mới có thể hoàn thành luận án này. Tôi xin bảy tỏ sự cảm ơn tới các bệnh nhân thân yêu đã tin tưởng, hỗ trợ và hợp tác giúp tôi hoàn thành nghiên cứu này. 
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến người thân và bạn bè đã luôn sát cánh, dành cho tôi sự yêu thương và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này. 
Hà Nội, ngày tháng năm 2020
Tác giả
Lê Thị Khánh Tâm
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Thị Khánh Tâm, Nghiên cứu sinh khóa 34 chuyên ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Tuyết Mai. 
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2020
Người viết cam đoan
Lê Thị Khánh Tâm
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
Tiếng Việt
Tiếng Anh
AJCC
Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ
American Joint Committee on Cancer.
UICC
Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế
Union for International Cancer Control
ASR
TTỷ lệ mắc chuẩn hoá theo tuổi
Age-standardised rate
ADT
Liệu pháp ức chế Androgen
Androgen deprivation therapy
BCTT
Bạch cầu trung tính
BCLP
Bạch cầu lympho
CHT
Cộng hưởng từ
CT
Chụp cắt lớp vi tính
Computed Tomography
ĐMH
Độ mô học 
DRE
Thăm khám tuyến tiền liệt bằng tay qua ngả trực tràng 
Digital rectal exam
GLOBOCAN
Tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu
HMMD 
Hoá mô miễn dịch
LHRH
Hormone giải phóng gonadotropin 
Luteinizing hormone-releasing hormone
PSA
Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt 
Prostate-specific antigen
SEER
Chương trình Giám sát, Dịch tễ học và Tử vong 
The Surveillance, Epidemiology, and End Results
THA
Tăng huyết áp
TNT
Thời gian xuất hiện PSA nadir 
Time to PSA nadir
TTL
Tuyến tiền liệt 
UT TTL
Ung thư tuyến tiền liệt
UTBM
Ung thư biểu mô
MỤC LỤC
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. 	Nồng độ PSA của người bình thường	8
Bảng 1.2. 	Chẩn đoán giai đoạn theo AJCC 8th	31
Bảng 1.3. 	Một số tác dụng không mong muốn thường gặp	40
Bảng 2.1. 	Đánh giá toàn trạng theo ECOG	50
Bảng 3.1. 	Đặc điểm mẫu nghiên cứu	54
Bảng 3.2. 	Các triệu chứng tiết niệu	56
Bảng 3.3. 	Đặc điểm di căn hạch và chèn ép tủy sống qua khám lâm sàng	56
Bảng 3.4. 	Đặc điểm khối u qua thăm trực tràng bằng tay và chẩn đoán hình ảnh	57
Bảng 3.5. 	Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị	58
Bảng 3.6. 	Đặc điểm di căn xương	59
Bảng 3.7. 	Đặc điểm di căn tạng	61
Bảng 3.8. 	Phương pháp cắt tinh hoàn	62
Bảng 3.9. 	Thời điểm xuất hiện PSA nadir	64
Bảng 3.10. Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng PSA(*)	64
Bảng 3.11. Tỷ lệ đáp ứng PSA và đặc điểm lâm sàng	69
Bảng 3.12. Tỷ lệ đáp ứng PSA và phương pháp điều trị	70
Bảng 3.13. Tỷ lệ đáp ứng PSA và đặc điểm di căn	71
Bảng 3.14. Kết quả phân tích hồi qui đa biến tỷ suất nguy cơ	76
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Tỷ lệ biểu hiện một số đặc điểm lâm sàng chính	55
Biểu đồ 3.2. 	Đặc điểm di căn	59
Biểu đồ 3.3. 	Phân bố các vị trí di căn xương	60
Biểu đồ 3.4. 	Đặc điểm di căn hạch	61
Biểu đồ 3.5. 	Diễn biến lâm sàng sau điều trị 3, 12 và 18 tháng	62
Biểu đồ 3.6. 	Diễn biến của trung bình nồng độ PSA và fPSA sau điều trị	63
Biểu đồ 3.7. 	Mức giảm PSA	65
Biểu đồ 3.8. 	Giảm PSA sau 1 tháng điều trị ADT	66
Biểu đồ 3.9. 	Giảm PSA sau 6 tháng điều trị ADT	66
Biểu đồ 3.10. 	Diễn biến của nồng độ Testosterone sau điều trị	67
Biểu đồ 3.11. 	Thay đổi các chỉ số hóa sinh sau điều trị	68
Biểu đồ 3.12. 	Tỉ lệ sống thêm	72
Biểu đồ 3.13. 	Liên quan giữa PSA sống thêm	73
Biểu đồ 3.14. 	PSA nadir với sống thêm	74
Biểu đồ 3.15. 	Gleason với sống thêm	74
Biểu đồ 3.16. 	Số lượng bạch cầu trung tính và xác suất sống thêm	75
Biểu đồ 3.17. 	Nồng độ testosteron và xác suất sống thêm	75
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: 	Mức độ thay đổi hàng năm (%) về tỷ suất mắc và tử vong do ung thư tuyến tiền liệt ở một số quốc gia trong 10 năm qua	5
Hình 1.2: 	Tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt theo nhóm tuổi ở 5 châu lục và Việt Nam	6
Hình 1.3: 	T2W coronal đi qua phần giữa của TTL	13
Hình 1.4: 	Tổn thương UT TTL vùng ngoại vi bên phải, hạn chế khuếch tán trên DWI, giảm TH trên CHT khuếch tán	14
Hình 1.5: 	Ổ tổn thương UT TTL vùng ngoại vi bên phải, giảm TH trên T2W, giảm TH trên CHT khuếch tán, tăng ngấm thuốc sau tiêm.	15
Hình 1.6: 	Ung thư dạng tuyến với acini hoặc ống dẫn	21
Hình 1.7: 	Ung thư dạng tuyến với dây, tổ hoặc lá	21
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến tiền liệt (UT TTL) là một trong các ung thư phổ biến nhất ở nam giới, đặc biệt là tại các nước phát triển [1]. Theo ước tính của GLOBOCAN 2018, trên thế giới có 1.276.100 trường hợp mắc mới, với tỷ suất 29,3/100.000, và 359.000 trường hợp tử vong do UT TTL, với tỷ suất 7,6/100.000 [2]. Cũng theo GLOBOCAN 2018, số trường hợp mắc mới ung UT TTL tại Việt Nam năm 2018 là 3.959, với tỷ suất 8,4/100.000, và số trường hợp tử vong là 1.873, với tỷ suất 3,4/100.000 [2]. UT TTL là bệnh diễn biến chậm trong nhiều năm, và khi có biểu hiện triệu chứng lâm sàng, bệnh đã ở giai đoạn muộn [3]. Trên thực tế, tỷ lệ chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm còn rất thấp, đặc biệt là ở các nước đang phát triển. Nếu như ở Mỹ, nơi có tỉ lệ UT TTL cao và bệnh nhân được chẩn đoán sớm do việc sàng lọc PSA và sinh thiết tuyến tiền liệt thực hiện tốt thì tỉ lệ UT TTL giai đoạn IV là 6,4% [4]. Tỷ lệ này tại Pháp là 30%, còn tại Việt Nam là trên 50% [5], [6]. 
Điều trị UT TTL bằng nhiều phương pháp khác nhau bao gồm phẫu thuật, xạ trị, nội tiết, hoá trị và miễn dịch tuỳ thuộc vào giai đoạn bệnh, yếu tố nguy cơ và tiên lượng sống thêm của bệnh nhân. Nếu bệnh nhân ở giai đoạn sớm, yếu tố nguy cơ thấp, tiên lượng sống thêm ngắn, bệnh nhân được theo dõi sát và trì hoãn điều trị tới khi có triệu chứng. Khi bệnh nhân ở giai đoạn IV (di căn hạch và/hoặc di căn xa), điều trị nội tiết là điều trị đầu tay. Việc điều trị nội tiết liên tục có ý nghĩa hơn điều trị ngắt quãng. Tuy nhiên, kết quả của các nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy, sau khoảng 18 đến 22 tháng, bệnh tiến triển và kháng với điều trị nội tiết, khi đó bệnh nhân sẽ được chẩn đoán là kháng cắt tinh hoàn và phải thay đổi liệu pháp điều trị. Sự đáp ứng với điều trị nội tiết và sống thêm của bệnh nhân UT TTL giai đoạn IV rất khác nhau giữa các cá thể. Tìm hiểu các yếu tố tác động đến hiệu quả điều trị và sống thêm của người bệnh ngay cả khi bệnh nhân đã ở giai đoạn di căn là rất cần thiết. Tuy nhiên tại Việt Nam, mặc dù điều trị nội tiết UT TTL giai đoạn IV đã có từ vài thập kỷ nhưng chưa có nghiên cứu nào tiến hành đánh giá hiệu quả của liệu pháp này trên bệnh nhân Việt Nam và đưa ra các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị cũng như sống thêm của người bệnh. Xuất phát từ câu hỏi nghiên cứu và lợi ích của vấn đề nghiên cứu, chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị nội tiết Ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn IV” nhằm mục tiêu.
Đánh giá kết quả điều trị nội tiết ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn IV.
Đánh giá một số yếu tố liên quan đến điều trị nội tiết ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn IV. 
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. DỊCH TỄ HỌC 
1.1.1. Tỷ lệ và xu hướng mắc bệnh
Ung thư tuyến tiền liệt (UT TTL) là một trong những loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất trên thế giới. Theo ước tính của GLOBOCAN 2018, trên thế giới có 1.276.100 trường hợp mắc mới, với tỷ suất 29,3/100.000, chiếm khoảng 7,1% tổng số trường hợp mắc ung thư ở cả nam và nữ [2]. Với tỷ lệ này, UT TTL đứng thứ 4 trong số các ung thư phổ biến nhất, sau ung thư phổi, vú, đại-trực tràng [2]. Ở nam giới, UT TTL chiếm khoảng 13,5% tổng số ca ung thư, và đứng thứ 2 sau ung thư phổi. Tỷ lệ mắc UT TTL trên 100.000 nam giới đặc biệt cao ở một số lãnh thổ như Guadeloup (thuộc Pháp) (ASR: 189,1), Martinique (thuộc Pháp) (ASR: 158,4) và Ireland (ASR: 132,2). Nhìn chung, tỷ lệ mắc UT TTL ở các nước có thu nhập cao khoảng 64,4/100.000 nam giới, trong khi tỷ lệ này ở các nước thu nhập thấp khoảng 9,6/100.000. Tỷ lệ mắc thấp nhất được ghi nhận ở khối các nước khu vực Nam-Trung Á, khoảng 5/100.000 [2]. Tính theo các châu lục, Châu Đại dương có tỷ lệ mắc UT TTL/100.000 nam giới cao nhất (ASR là 79,1), năm 2018, sau đó là Bắc Mỹ (ASR là 73,7), Châu Âu (ASR là 62,0). Châu Á có tỷ lệ mắc thấp nhất (ASR là 11,5) [2]. Sự khác biệt về tỷ lệ mắc UT TTL giữa các khu vực trên thế giới và giữa các chủng tộc có thể do nhiều yếu tố. Một trong những yếu tố quan trọng nhất là việc sử dụng PSA (kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt) sớm trong sàng lọc UT TTL ở các nước phát triển. Việc sử dụng xét nghiệm PSA thường xuyên và sử dụng ngưỡng PSA thấp dẫn đến cơ hội được chẩn đoán ung thư cao hơn. Tại Thụy Điển, hàng năm có khoảng 118,97/100.000 nam giới được thực hiện xét nghiệm PSA, năm 2011 [7]. Mặc dù xét nghiệm PSA có thể làm tăng cơ hội chẩn đoán UT TTL, tỷ lệ sử dụng xét nghiệm PSA đơn thuần không đủ để giải thích sự khác biệt về tỷ lệ mắc UT TTL giữa các nước và khu vực trên thế giới. Để giải thích cho sự khác biệt này, ngoài việc sàng lọc, các yếu tố như chủng tộc, thói quen ăn uống và lối sống cũng có ý nghĩa quan trọng. Các tác giả Obinata và cộng sự [8] đã báo cáo rằng người Pháp gốc Châu Phi có nguy cơ mắc UT TTL cao hơn người Pháp gốc Châu Á dù họ cùng sống ở quần đảo Guadeloupe. Chế độ ăn ở các nước phương tây (thường nhiều chất béo và thịt đỏ) được cho là có thể làm tăng nguy cơ mắc UT TTL [9], Một nghiên cứu khác cũng cho thấy rằng tỷ lệ mắc UT TTL ở người Việt Nam di cư sang Mỹ cao hơn nhiều lần so với người Việt Nam sống tại Hà Nội [10]. Sự khác biệt tương tự cũng được ghi nhận giữa người Nhật sống ở Mỹ và người Nhật sống tại nước Nhật [11, 12].
Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc UT TTL ngày càng tăng, ước tính của GLOBOCAN 2012, UT TTL đứng hàng 11 về tỉ suất mắc mới ung thư ở nam giới. Tuy nhiên, theo số liệu GLOBOCAN 2018, ung thư này đứng hàng thứ 6 [2]. 
1.1.2. Tỷ lệ và xu hướng tử vong 
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị và chăm sóc y tế, UT TTL vẫn là một trong nhưng nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nam giới, chiếm 6,7% tổng số tử vong do ung thư [2]. Khác với tỷ suất mắc, tỷ suất tử vong do UT TTL không khác biệt nhiều giữa các quốc gia và khu vực trên thế giới, tỷ suất này dao động từ 5,2 (ở các nước có thu nhập trung bình thấp) đến 13,1/100.000 ở các nước có thu nhập thấp. Ở các nước có thu nhập cao, tỷ suất này là 8,6/100.000 [2]. Theo tác giả Baade, Youlden và Krnjacki [13], tỷ lệ tử vong do UT TTL ở người Mỹ gốc Phi cao gấp 2 lần người Mỹ gốc Châu Âu. Tương tự, người Châu Âu có nguồn gốc từ vùng bán sa mạc Sahara, Brazil và bán đảo Scandinavia có tỷ lệ tử vong do UT TTL cao hơn người Châu Âu bản địa. Sự khác biệt này có thể liên quan đến các yếu tố di truyền hoặc do chất lượng chăm sóc và điều trị ở các nước phát triển tốt hơn các nước đang phát triển [14]. Nhìn chung, tỷ lệ tử vong do UT TTL trên thế giới có xu hướng giảm đáng kể trong hơn hai thập kỷ qua. Theo kết quả nghiên cứu số liệu ghi nhận tử vong do ung thư ở 53 quốc gia của Center và cộng sự [15], tỷ lệ tử vong do UT TTL giảm mạnh nhất ở các khu vực phát triển như Châu Đại Dương, Tây Châu Âu và Bắc Mỹ và gia tăng ở khoảng 1/3 số nước còn lại [15]. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tỷ lệ tử vong do UT TTL vẫn có xu hướng gia tăng ở nhiều nước [16].
(nguồn: Taitt 2018 [17])
Hình 1.1: Mức độ thay đổi hàng năm (%) về tỷ suất mắc và tử vong do ung thư tuyến tiền liệt ở một số quốc gia trong 10 năm qua
1.1.3. Yếu tố tuổi với nguy cơ mắc ung thư tuyến tiền liệt.
Tuổi là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của UT TTL. Rất ít nam giới dưới 40 tuổi được chẩn đoán mắc UT TTL, từ 50 tuổi trở lên, nguy cơ mắc loại ung thư này tăng theo cấp số mũ. Tỷ lệ này ở nhóm tuổi 45-54 là 10,6/100.000, nhưng ở nhóm tuổi 55-64 là 72,9/100.000 [13]. Tại Úc, 85% số trường hợp mắc ung thư có độ tuổi trên 65, và đến độ tuổi 85, 25% nam giới Úc có nguy cơ được chẩn đoán mắc UT TTL [18]. Khi tuổi cao hơn, nồng độ PSA trong huyết thanh cũng cao hơn, và bệnh nhân cũng được chẩn đoán bệnh ở giai đoạn muộn hơn. 
(nguồn: GLOBOCAN [1])
Hình 1.2: Tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt theo nhóm tuổi ở 5 châu lục và Việt Nam
1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG UT TTL
Triệu chứng lâm sàng của UTTTL âm thầm, hoàn toàn không có biểu hiện, khi triệu chứng xuất hiện, khi đó bệnh đã ở giai đoạn muộn. thường bệnh nhân đi khám vì triệu chứng rối loạn tiểu tiện hoặc triệu chứng u lan tràn hoặc đã có di căn.
1.2.1. Bệnh khu trú tại vùng
Triệu chứng cơ năng: Các biểu hiện thể hiện sự xâm lấn hoặc chèn ép của u gây tắc thấp đường tiết niệu:
Hội chứng kích thích đường tiết niệu: tiểu dắt, tiểu ngắt quãng, tiểu nhiều lần về ban đêm.
Hội chứng tắc nghẽn đường tiết niệu: tiểu khó phải rặn, tia nước tiểu yếu, tiểu nhỏ giọt. Đôi khi bí đái, xuất tinh ra máu.
Hiếm gặp hơn, có thể có biểu hiện chèn ép, gây tắc nghẽn ở trực tràng hoặc đau dương vật.
	Triệu chứng thực thể:
Thăm trực tràng bằng tay (DRE) là động tác khám đơn giản nhưng có giá trị chẩn đoán cao. Qua DRE có thể đánh giá tuyến tiền liệt về mật độ, phát hiện khối u tuyến tiền liệt, kích thước, mức độ xâm lấn xung quanh, đặc điểm của rãnh giữa; tình trạng của thành trực tràng, sự hẹp lòng trực tràng.
1.2.2. Bệnh ở giai đoạn muộn
Biểu hiện lâm sàng của cơ quan di căn
Biểu hiện di căn xương: đau xương, gãy xương bệnh lý
 ... ng-term hormone therapy for prostate cancer: directly randomised data from the STAMPEDE multi-arm, multi-stage platform protocol. Ann Oncol, 29(5), 1235-1248.
68.	James N.D., et al (2016). Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. The Lancet, 387(10024), 1163-1177.
69.	Scher H.I., et al (2004). Eligibility and Outcomes Reporting Guidelines for Clinical Trials for Patients in the State of a Rising Prostate-Specific Antigen: Recommendations From the Prostate-Specific Antigen Working Group. Journal of Clinical Oncology, 22(3), 537-556.
70.	Gandaglia G., et al (2014). Distribution of metastatic sites in patients with prostate cancer: A population‐based analysis. The Prostate, 74(2), 210-216.
71.	Nguyễn Đình Liên (2010), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả sinh thiết dưới hướng dẫn của siêu âm qua trực tràng trong xác định Ung thư Tuyến Tiền Liệt. Đề tài thạc sĩ y học ngoại khoa, Đại học y Hà Nội.
72.	L Lu-Yao G., et al (2015). Fifteen-year Outcomes Following Conservative Management Among Men Aged 65 Years or Older with Localized Prostate Cancer. European urology, 68.
73.	Tsao C.k., et al (2015). Patients with Biopsy Gleason 9 and 10 Prostate Cancer Have Significantly Worse Outcomes Compared to Patients with Gleason 8 Disease. The Journal of Urology, 194(1), 91-97.
74.	W. Chodak G., Keller P., and H. W. Schoenberg (1989), Assessment of screening for prostate cancer by digital rectal examination. The Journal of urology, 141, 1136-8.
75.	Messing E.M., et al (1999). Immediate Hormonal Therapy Compared with Observation after Radical Prostatectomy and Pelvic Lymphadenectomy in Men with Node-Positive Prostate Cancer. New England Journal of Medicine, 341(24), 1781-1788.
76.	Trần Giang (2011), Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị Ung thư Tuyến Tiền Liệt giai đoạn tiến triển bằng hormone liệu pháp tại bệnh viện Việt Đức. Đề tài thạc sĩ y học ngoại khoa, Đại học y Hà Nội.
77.	Bubendorf L., et al (2000). Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1,589 patients. Hum Pathol, 31(5), 578-83.
78.	Lee R.J., Saylor P.J., and Smith M.R. (2011), Treatment and prevention of bone complications from prostate cancer. Bone, 48(1), 88-95.
79.	Pluijm G., et al (2001). Monitoring Metastatic Behavior of Human Tumor Cells in Mice with Species-Specific Polymerase Chain Reaction: Elevated Expression of Angiogenesis and Bone Resorption Stimulators by Breast Cancer in Bone Metastases. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 16, 1077-91.
80.	Jin, J.-K., F. Dayyani, and G.E. Gallick (2011). Steps in Prostate Cancer Progression that lead to Bone Metastasis. International journal of cancer. Journal international du cancer, 128(11), 2545-2561.
81.	Hendriks L.E., et al. (2016). Effect of Bisphosphonates, Denosumab, and Radioisotopes on Bone Pain and Quality of Life in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Bone Metastases: A Systematic Review. J Thorac Oncol,. 11(2), 155-73.
82.	Mai Trọng Khoa, (2010). Ứng dụng kỹ thuật xạ hình SPECT tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai.
	https://ungthubachmai.com.vn/ao-to/item/1351
83.	Huang, C.-Y., et al (2006). Prostate cancer with bone metastases: a clinical profile. Mid Taiwan J Med, 11.
84.	Zytoon A.A., et al., Evaluation of distribution features of bone metastases by bone scintigraphy in prostate cancer. Spine, 2015. 60, 60.0.
85.	Wang C. and Y. Shen (2012). Study on the distribution features of bone metastases in prostate cancer. Nuclear medicine communications, 33(4), 379-383.
86.	Huggins C. and Hodges C.V. (1941), Studies on Prostatic Cancer. I. The Effect of Castration, of Estrogen and of Androgen Injection on Serum Phosphatases in Metastatic Carcinoma of the Prostate. Cancer Research, 1(4), 293.
87.	Saitoh Md, H., et al (1984). Metastatic patterns of prostatic cancer: Correlation between sites and number of organs involved. Cancer, 54, 3078-3084.
88.	Wang S., McCarthy L.P., and Mehdi S. (2017). Isolated Hepatic Metastasis from Prostate Carcinoma. Urology Case Reports, 10, 51-53.
89.	Tremont-Lukats, I.W., et al (2003). Brain metastasis from prostate carcinoma. Cancer, 98(2), 363-368.
90.	Oosterlinck, W., et al (1997). PSA evolution: a prognostic factor during treatment of advanced prostatic carcinoma with total androgen blockade. Data from a Belgian multicentric study of 546 patients. Acta Urol Belg, 65(3), 63-71.
91.	Choueiri T., et al (2009). Time to Prostate-Specific Antigen Nadir Independently Predicts Overall Survival in Patients Who Have Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer Treated With Androgen-Deprivation Therapy. Cancer, 115, 981-7.
92.	Sasaki T., Onishi T., and Hoshina A. (2011). Nadir PSA level and time to PSA nadir following primary androgen deprivation therapy are the early survival predictors for prostate cancer patients with bone metastasis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 14(3), 248-52.
93.	Group, P.C.T.C (2000). Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. The Lancet, 2000. 355(9214), 1491-1498.
94.	Hori S., et al (2011). Outcomes and predictive factors for biochemical relapse following primary androgen deprivation therapy in men with bone scan negative prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol, 137(2), 235-41.
95.	Tomioka S., et al (2008). Outcome of patients with hormone-refractory prostate cancer: prognostic significance of prostate-specific antigen-doubling time and nadir prostate-specific antigen. Jpn J Clin Oncol, 38(1), 36-42.
96.	Taussky D., et al. (2017). A Combination of Testosterone and White Blood Cell Count as a Predictive Factor of Overall Survival in Localized Prostate Cancer. Target Oncol, 12(5), 695-701.
97.	Suk Kwon Y., et al. (2015). Neutrophil and Lymphocyte Counts as Clinical Markers for Stratifying Low-Risk Prostate Cancer. Clinical genitourinary cancer, 14.
98.	Albertsen, Grace L, et al (2011). Impact of Comorbidity on Survival Among Men With Localized Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology, 29(10), 1335-1341.
99.	Lu-Yao, G.L., W.K. Kelly, and A.E. Chapman (2018). Advanced age and prostate cancer specific mortality among geriatric patients with metastatic prostate cancer. Journal of Clinical Oncology, 36(6), 319-319.
100.	Bechis S.K., Carroll P.R., and Cooperberg M.R. (2011). Impact of age at diagnosis on prostate cancer treatment and survival. J Clin Oncol. 29(2), 235-41.
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU 
ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT GIAI ĐOẠN IV 
Mã số bệnh án nghiên cứu: PC/____/____
Thông tin nhân khẩu học:
Họ và tên : .
Tuổi (năm): ...........; 	hoặc	Năm sinh: ....................................................
Mã số bệnh án:_______________;	01. BV Hữu Nghị	02. BV K
Nghề nghiệp chính: .........................................................
Địa chỉ cư trú thường xuyên: 
Xã/phường: .. Huyện/quận: 
Tỉnh/TP:  Điện thoai: ..
Ngày vào viện: ../../	
Lý do vào viện:  ..............
Chẩn đoán khi vào viện (trước điều trị):
Bệnh: .................... ; Ngày: /  / .
Giai đoạn (TNM): .................. ; Ngày: /  / .
Thời điểm phát hiện bệnh lần đầu (ngày/tháng/năm): /  / .
Tiền sử:
Bệnh mạn tính kèm theo:	Có	Không 
Tên bệnh
Thuốc đang điều trị
.
.
Mắc bệnh ung thư trong gia đình (bố/mẹ/anh/chị/em ruột): 	Có	Không 
Nếu có, ghi rõ thông tin:
Chẩn đoán cụ thể
Quan hệ với bệnh nhân
.
.
Ngày ra viện/kết thúc điều trị: ........//...
Chẩn đoán ra viện: ..
Tình trạng ra viện:
1. Không đáp ứng	2. Bệnh ổn định	3. Đáp ứng một phần	
4. Bệnh tiến triển	5. Tử vong	6. Bỏ điều trị	
Diễn biến lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán và điều trị theo thời gian
Lần 1 (vào viện)
Lần 2 (sau 1 tháng)
Lần 3
(sau3 tháng
Lần 4
(sau 6 tháng)
Lần 5
(sau 12 tháng)
Lần 6
( sau 15 tháng )
Lần 7
( sau 18 tháng)
Lâm Sàng
Điểm toàn trạng
Chiều cao (cm)
Cân nặng (kg)
Mất ngủ (C/K)
C K
C K
C K
C K
C K
C K
C K
Đau xương (C/K)
Nếu có, vị trí?:
C K
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
Gãy xương BL (C/K)
Nếu có, vị trí?:
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
Khám thấy hạch (C/K) 
Nếu có, vị trí?:
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
Triệu chứng chèn ép tuỷ sống (C/K), nếu có:
mức độ và vị trí:
(vd: tê/liệt chân phải)
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
C K
.
.
.
.
Thăm trực tràng:
0. Không sờ thấy u
1. Có nhân cứng
2. Xâm lấn thành trực tràng
3. Hẹp lòng trực tràng
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
Khám bộ phận khác:
1. Bình thường
2. tim, ghi rõ
3. phổi, ghi rõ
4. 
5..
BT
.
.
.
.
.
BT
.
.
.
.
.
BT
.
.
.
.
.
BT
.
.
.
.
.
BT
.
.
.
.
.
BT
.
.
.
.
.
BT
.
.
.
.
.
Lần 1 (vào viện)
Lần 2 (sau 1 tháng)
Lần 3
(sau3 tháng
Lần 4
(sau 6 tháng)
Lần 5
(sau 12 tháng)
Lần 6
( sau 15 tháng )
Lần 7
( sau 18 tháng)
Triệu chứng khác:
1. Bí tiểu
2. Tiểu dắt
3. Tiểu khó 
4. Tiểu máu đại thể
5. Mệt mỏi 
6. .
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
Hoá sinh
PSA total (ng/ml)
fPSA (ng/ml)
Testosterol
GOT
GPT
Ure
Creatinin
LDH
Glucose
HC (T/L)
B/C hạt ( g/L)
Hb (g/L)
TC (G/l)
Hồng cầu niệu (C/K)
C K
C K
C K
C K
C K
C K
C K
Chẩn đoán hình ảnh
Kích thước u (SA, gram):
U xâm lấn (CT/MRI):
1. khu trú 1 thuỳ
2. khu trú 2 thuỳ
3. xâm lấn túi tinh 1 bên
4. xâm lấn túi tinh 2 bên
5. xâm lấn rộng
6. đã phẫu thuật 1 phần
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
Di căn phổi (XQ,CT, MRI):
1. không
2. số vị trí
3. kích thước TT lớn nhất
K
..
..
K
..
..
K
..
..
K
..
..
K
..
..
K
..
..
K
..
..
Lần 1 (vào viện)
Lần 2 (sau 1 tháng)
Lần 3
(sau3 tháng
Lần 4
(sau 6 tháng)
Lần 5
(sau 12 tháng)
Lần 6
( sau 15 tháng )
Lần 7
( sau 18 tháng)
Di căn gan () 
1. không
2. số vị trí
3. kích thước TT lớn nhất
K
..
..
K
..
..
K
..
..
K
..
..
K
..
..
K
..
..
K
..
..
Di căn hạch () 
1. không
2. hạch chậu
3. hạch ổ bụng
4. hạch bẹn
5. vị trí khác, ghi rõ
6. kích thước hạch lớn nhất
1
2
3
4
..
6
1
2
3
4
..
6
1
2
3
4
..
6
1
2
3
4
..
6
1
2
3
4
..
6
1
2
3
4
..
6
1
2
3
4
..
6
Di căn xương (xạ hình) 
1. không
2. Cột sống
3. Xương sườn
4. Xương đùi
5. Xương sọ
6. Xương bả vai
7. Xương cánh tay
8. Xương chậu
9. Xương ức
10. Xương đòn
11. Khớp vai
12. Khớp háng
13. Khớp gối
14. Vị trí khác
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
....
..
..
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
....
..
..
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
....
..
..
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
....
..
..
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
....
..
..
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
....
..
..
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
....
..
..
Di căn não (C/K)
C K
C K
C K
C K
C K
C K
C K
Gleason score
Lần 1 (vào viện)
Lần 2 (sau 1 tháng)
Lần 3
(sau3 tháng
Lần 4
(sau 6 tháng)
Lần 5
(sau 12 tháng)
Lần 6
( sau 15 tháng )
Lần 7
( sau 18 tháng)
Phương pháp điều trị
Cắt tinh hoàn
1. phẫu thuật
2. Zoladex
3. casodex 
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
Hoá nội tiết
C K
Xạ trị triệu chứng
1. Vị trí (tại u, hạch, xương)
2. Liều xạ (Gray)
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
..
 Thuốc điều trị khi kháng
0. Không 
1. Docetaxel/Pred
2. Zytiga/pred
3. Casodex 
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
Thuốc khác (điều trị kèm)
1.Corticoid (pred) 
2. vitamin D.
3. Metformin.
4. Morphine  (giảm đau bậc3) 
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
Kết quả điều trị
1. Không đáp ứng	
2. Bệnh ổn định
3. Đáp ứng một phần	
4. Bệnh tiến triển
5. Tử vong
6. Bỏ điều trị
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
Phụ lục 1: ĐÁNH GIÁ TOÀN TRẠNG THEO ECOG 
(Eastern Cooperative Oncology Group)
-	0: Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt động thông thường không hạn chế, không cần trợ giúp của thuốc giảm đau.
-	1: Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực hiện được các công việc nhẹ, công việc không đòi hỏi đi lại nhiều. Nhóm này cũng gồm cả những bệnh nhân hoạt động bình thường như độ 0 nhưng với trợ giúp của thuốc giảm đau.
-	2: Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm việc được. Có thể ngồi hoặc đi lại khoảng > 50% thời gian thức.
-	3: Chỉ chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ tại giường hoặc ghế > 50% thời gian thức.
-	4: Mất khả năng hoàn toàn không thể thực hiện bất kỳ thao tác chăm sóc bản thân nào và hoàn toàn nằm nghỉ tại giường hoặc ghế.
- 5: Bệnh nhân tử vong
Phụ lục 2: MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
Tác dụng không mong muốn
Mô tả
Nhiễm khuẩn
Rất thường gặp: nhiễm trùng tiết liệu
Thường gặp: nhiễm khuẩn huyết
Rối loạn nội tiết
Không thường gặp: suy tuyến thượng thận
Rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng
Rất thường gặp: hạ ka li máu
Thường gặp: tăng triglycerid máu 
Rối loạn tim mạch
Rất thường gặp: tăng huyết áp
Thường gặp: suy tim, loạn nhịp tim, rung nhĩ, nhịp nhanh 
Rối loạn hô hấp, trung thất
Hiếm gặp: dị ứng phế nang
Rối loạn tiêu hoá
Rất thường gặp: tiêu chảy
Thường gặp: khó tiêu 
Rối loạn gan mật
Thường gặp: Tăng men gan 
Hiếm gặp: viêm/xơ gan cấp
Rối loạn da và mô dưới da
Thường gặp: nổi ban
Rối loạn cơ-xương-khớp và mô liên kết
Ít gặp: myopathy, rhabdomyolysis 
Rối loạn thận tiết niệu
Thường gặp: tiểu máu
Các rối loạn toàn thân
Thường gặp: phù ngoại biên 
Chấn thương
Thường gặp: gãy xương bệnh lý 
(nguồn: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.03)