Luận án Đánh giá sự thay đổi dự trữ buồng trứng bằng Anti - Mullerian Hormone (AMH) sau mổ nội soi bóc nang lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng

ĐẶT VẤN ĐỀ
Khả năng sinh sản là chức năng quan trọng của người phụ nữ, một trong những yếu tố quyết định khả năng sinh sản đó là số lượng và chất lượng các nang noãn còn lại ở buồng trứng - hay còn gọi là dự trữ buồng trứng [1],[2]. Dự trữ buồng trứng giảm dần theo tuổi và bị tác động bởi các yếu tố như gen, môi trường hay những bệnh lý của buồng trứng và những phương pháp điều trị tác động lên buồng trứng [3],[4],[5]. Trong khi đó, cùng với sự phát triển của xã hội, ngày càng có nhiều phụ nữ mong muốn có con ở lứa tuổi lớn hơn và khoảng cách giữa các lần sinh dài hơn, nghĩa là người phụ nữ mong muốn có con ở độ tuổi mà dự trữ buồng trứng đã suy giảm nhiều hoặc còn trẻ tuổi nhưng không biết thực trạng về dự trữ buồng trứng của mình. Chính vì vậy, việc xác định dự trữ buồng trứng có vai trò rất quan trọng để đánh giá, tiên lượng khả năng sinh sản của người phụ nữ nhằm tư vấn cho họ thời điểm có thai thích hợp giúp bảo tồn khả năng sinh sản của mình [1],[2],[3],[6].
Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là một bệnh lý phụ khoa thường gặp, chiếm khoảng 10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và chiếm đến 50% phụ nữ hiếm muộn, trong đó nang LNMTC tại buồng trứng là hình thái LNMTC thường gặp, chiếm khoảng 17% - 44% những bệnh nhân có LNMTC và chiếm khoảng 35% những trường hợp u buồng trứng lành tính [7]. Bệnh lý LNMTC ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của người bệnh với biểu hiện chính là đau với nhiều hình thái và mức độ khác nhau và vô sinh, do đó đã được khuyến cáo chỉ nên điều trị khi có triệu chứng đau hoặc vô sinh với mục tiêu giảm đau, tăng khả năng có thai, giảm mức độ diễn tiến và tái phát của bệnh [8],[9],[10],[11]. Với nang LNMTC tại buồng trứng, mặc dù phương pháp điều trị hiệu quả nhất vẫn đang được bàn cãi nhưng mổ nội soi bóc nang LNMTC được chấp nhận và ứng dụng rộng rãi [12]. Tuy nhiên, phẫu thuật này có thể làm mất những nang trứng từ đó ảnh hưởng đến dự trữ buồng trứng và khả năng sinh sản [13],[14],[15]. Chính vì vậy, cho đến nay giải pháp ngoại khoa trong điều trị nang LNMTC vẫn còn rất nhiều tranh cãi đặc biệt là tiêu chuẩn nào mới nên phẫu thuật, nhưng có một điểm chung là trước khi đi đến quyết định cần có sự thảo luận kỹ với bệnh nhân về lợi ích và nguy cơ giảm dự trữ buồng trứng khi lựa chọn phương pháp điều trị [8],[9],[10],[11].
Có rất nhiều test được dùng để đánh giá dự trữ buồng trứng, tuy nhiên cho đến nay Hormone kháng ống Muller (Anti - Mullerian Hormone - AMH) và siêu âm đếm số nang thứ cấp (Antral Follicle Count – AFC) được coi là 2 test có giá trị nhất trong đánh giá dự trữ buồng trứng, trong đó AMH được coi là có nhiều ưu việt hơn AFC vì AMH có giá trị dự báo sớm nhất đồng thời không phụ thuộc vào chu kỳ kinh nguyệt cũng như không bị ảnh hưởng bởi việc có lạc nội mạc tử cung, hay tiền sử phẫu thuật tại buồng trứng [16],[17],[18]. Trên thế giới, đã có những nghiên cứu đánh giá sự thay đổi của dự trữ buồng trứng sau mổ bóc nang LNMTC bằng một số test khác nhau và AMH cũng được thấy là test có giá trị nhất [19],[20],[21],[22]. Tuy nhiên, dự trữ buồng trứng thay đổi như thế nào, phụ thuộc vào những yếu tố gì, diến biến sau mổ ra sao và có dự báo được không vẫn là những câu hỏi đang được quan tâm nghiên cứu. Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu theo dõi dọc nào về lạc nội mạc tử cung và dự trữ buồng trứng. Chính vì vậy, đề tài nghiên cứu “Đánh giá sự thay đổi dự trữ buồng trứng bằng Anti - Mullerian Hormone (AMH) sau mổ nội soi bóc nang lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng” được tiến hành với mục tiêu:
1. 	Đánh giá sự thay đổi dự trữ buồng trứng bằng AMH sau mổ nội soi bóc nang LNMTC 1tháng, 3 tháng, 6 tháng.
2. 	Xác định một số yếu tố liên quan đến sự thay đổi nồng độ AMH sau mổ nội soi bóc nang LNMTC.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Nang lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng
Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là sự hiện diện của mô tuyến và mô đệm nội mạc tử cung ở bên ngoài tử cung gây ra tình trạng viêm mạn tính, phát triển và thoái triển theo chu kỳ kinh nguyệt và chịu ảnh hưởng của nội tiết tố sinh dục [2],[23],[24],[25].
Nang LNMTC ở buồng trứng là hình thái LNMTC thường gặp và thường phối hợp với LNMTC ở nhiều vị trí khác nhau. Nang LNMTC cũng gây bệnh cảnh chính là đau và vô sinh, điều trị nang LNMTC với việc mổ nội soi bóc nang đã được khuyến cáo nhưng vẫn còn nhiều bàn cãi vì ảnh hưởng đến dự trữ buồng trứng và khả năng sinh sản của người bệnh.
1.1.1. Sinh bệnh học của nang lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng
1.1.1.1. Cơ chế hình thành nang LNMTC tại buồng trứng
Có 3 giả thuyết giải thích cho sự hình thành nang LNMTC tại buồng trứng.
Giả thuyết thứ nhất được mô tả bởi Hughesdon năm 1957 [26] tác giả cho rằng, có sự cấy ghép các tế bào nội mạc tử cung từ máu kinh nguyệt vào vỏ buồng trứng tạo ra như một “cái kén” xâm nhập vào buồng trứng, năm 1994 Brosens [27] cũng chứng minh điều này qua nội soi buồng trứng. 
Giả thuyết thứ hai cho rằng nang LNMTC tại buồng trứng là kết quả của sự lõm vào của vỏ buồng trứng hay sự dị sản biểu mô của khoang cơ thể. Thuyết về sự dị sản biểu mô được các nhà ủng hộ dùng để giải thích cho việc có sự xuất hiện của biểu mô buồng trứng cùng với mô nội mạc tử cung lạc chỗ, nang LNMTC buồng trứng gặp cả ở những bệnh nhân hội chứng Rokitansky – Kuster – Hauser – những người không có tử cung nên không thể có sự trào ngược máu kinh qua vòi tử cung [28],[29].
Giả thuyết thứ ba được Nezhat mô tả, trong đó nang LNMTC tại buồng trứng là sự phát triển thứ cấp của các nang chức năng tại buồng trứng với sự cấy ghép của các tế bào nội mạc tử cung tại bề mặt buồng trứng [30].
1.1.1.2. Cơ chế gây đau của nang lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng
Bệnh nhân có nang lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng có thể kèm theo LNMTC ở nhiều vị trí khác nhau. Các giả thuyết giải thích cho hiện tượng đau trong LNMTC bao gồm: hệ thống thần kinh gây cảm giác đau được kích thích và nhạy cảm hơn trong bệnh lý LNMTC, các tổn thương LNMTC có chứa một số lượng lớn các tế bào cảm giác và các dây thần kinh kích thích cảm giác đau, hơn nữa, hiện tượng viêm trong sinh bệnh học LNMTC sẽ kích thích hệ thống miễn dịch và các tế bào viêm, các tế bào này có khả năng kích thích cảm giác đau [31].
1.1.1.3. Cơ chế gây vô sinh của nang LNMTC tại buồng trứng
Tỉ lệ có thai trong 1 tháng của các cặp vợ chồng bình thường là 15 – 20%, trong khi đó tỉ lệ này ở những phụ nữ LNMTC chỉ từ 2 – 10% [31],[32]. Giả thuyết về cơ chế gây vô sinh và giảm khả năng có thai của LNMTC nói chung và nang LNMTC tại buồng trứng nói riêng còn nhiều tranh luận. 
Một số giả thuyết được đưa ra là [31],[32]:
- Giảm dự trữ buồng trứng: các nghiên cứu mô bệnh học đã chứng minh mật độ nang noãn ở mô buồng trứng bình thường giảm ở bệnh nhân có u LNMTC so với bệnh nhân có u buồng trứng khác và so với bệnh nhân không có u buồng trứng và cùng với đó là dự trữ buồng trứng ở phụ nữ có nang LNMTC tại buồng trứng giảm, từ đó làm giảm khả năng sinh sản [14],[15].
- Rối loạn cấu trúc giải phẫu tiểu khung: viêm dính vùng tiểu khung bao gồm buồng trứng và 2 vòi tử cung gây cản trở sự phóng noãn, sự thụ tinh và sự vận chuyển phôi vào buồng tử cung.
- Môi trường phúc mạc bị thay đổi với nồng độ cao của cytokine và đại thực bào làm ảnh hưởng xấu đến chức năng của tinh trùng, kể cả gây tổn thương ADN của tinh trùng và nang noãn. Ngoài ra, biến đổi nội tiết, chức năng NMTC, chức năng của trứng cũng được nói đến trong bệnh lý này.
1.1.2. Chẩn đoán nang LNMTC tại buồng trứng
1.1.2.1. Triệu chứng cơ năng
Nang lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng có thể tiềm tàng không triệu chứng, tuy nhiên bệnh nhân thường đi khám vì đau hoặc vô sinh. 
- Đau: Phụ thuộc vào vị trí LNMTC kèm theo, thường gặp đau bụng kinh, đau mãn tính vùng chậu, đau khi giao hợp sâu [33],[34],[35]. Có nhiều thước đo để đánh giá tình trạng đau của bệnh nhân LNMTC, tổng quan hệ thống của Nicolas (2014) [36] chỉ ra rằng, VAS (Visual Analog Scale) và NRS (Numerical Rating Scale) là 2 thước đo phù hợp nhất để đánh giá mức độ đau ở bệnh nhân LNMTC, trong đó VAS là việc bệnh nhân nhìn vào một thước đo có độ dài 10cm và đánh dấu đau ở mức độ nào, còn NRS là việc bệnh nhân cho điểm mức độ đau với 10 điểm là mức độ đau nhất.
- Vô sinh: Các nghiên cứu chỉ ra rằng, có đến 50% những trường hợp vô sinh có LNMTC và 30% những trường hợp LNMTC kèm vô sinh (trong khi tỉ lệ vô sinh ở phụ nữ độ tuổi sinh sản nói chung là 2 – 10%). Do đó, trước mỗi trường hợp vô sinh nên xem xét có LNMTC hay không [9],[23]. 
- Các triệu chứng khác: như triệu chứng tiêu hóa, tiết niệu, hô hấpkhi có LNMTC ở các vị trí khác nhau kèm theo nang LNMTC tại buồng trứng. 
1.1.2.2. Khám lâm sàng
- Đặt mỏ vịt: đôi khi thấy LNMTC tại cổ tử cung hay LNMTC ở túi cùng Douglas với hình ảnh dưới dạng nang chứa dịch xanh đen.
- Thăm âm đạo và trực tràng: có thể sờ thấy khối u LNMTC ở một hay hai bên BT với đặc trưng đau, ít di động, hay tử cung di động hạn chế và đau, đôi khi thấy một khối ở dây chằng tử cung cùng, cảm giác thâm nhiễm vách trực tràng âm đạo nếu có kèm theo LNMTC ở các vị trí khác nhau.
- Vị trí khác: ngoại lệ thấy lạc nội mạc tử cung tại sẹo mổ thành bụng hay chỗ cắt khâu tầng sinh môn.
Tất cả dấu hiệu khám được gợi ý hơn khi nó rõ hơn, nặng hơn trong vòng kinh, có tính chất chu kỳ [23].
1.1.2.3. Các phương pháp cận lâm sàng 
Các phương pháp hình ảnh
- Siêu âm: Siêu âm dễ thực hiện nên thường là chỉ định hình ảnh học đầu tiên trong chẩn đoán nang LNMTC tại buồng trứng.
+ Siêu âm 2 chiều:
Siêu âm trên mu với bàng quang đầy cho phép đánh giá tổng quan hình thái vùng tiểu khung, đặc biệt khi khối tổn thương nằm ở cao, có thể quan sát thấy khối u dạng LNMTC tại buồng trứng [37].
Siêu âm qua đường âm đạo: có thể cho thấy được u LNMTC ở buồng trứng với hình ảnh đặc trưng là khối khối echo kém, thành trơn láng, chứa dịch dạng vân mây hay dạng kính mài, những nang lâu ngày có thể có hình dạng thay đổi, thành nang dày, có thể có góc cạnh do bị dính, co kéo, echo đặc [37],[38] (Hình 1.1). 
Hình 1.1: Hình ảnh u dạng LNMTC tại buồng trứng qua 
siêu âm đường âm đạo [38]
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Moore và cs [39] từ 1257 phụ nữ có khối u ở buồng trứng, giá trị của siêu âm qua đường âm đạo được đánh giá khi so sánh với mô bệnh học, kết quả cho thấy, siêu âm qua đường âm đạo có độ nhạy 64-89%, độ đặc hiệu 89-100% khi chẩn đoán u lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng [39].
+ Siêu âm 3 chiều: Hỗ trợ cho chẩn đoán u dạng LNMTC tại BT với việc thực hiện Doppler mạch máu phân bố vào khối u và trong khối u [39],[40].
- Chụp cộng hưởng từ (MRI)
MRI cho phép chẩn đoán phân biệt u LNMTC tại buồng trứng với các khối u khác hay với khối viêm phần phụ, ngoài ra còn cho phép đánh giá tổng quan vùng chậu, giúp phát hiện LNMTC thể sâu, thể adenomyosis, và đánh giá đầy đủ về vị trí và mức độ tổn thương, xâm lấn hay cơ quan bị xâm lấn.
- Các phương pháp khác: sử dụng khi tìm LNMTC ở vị trí khác kèm theo
Soi đại tràng, chụp đại tràng cản quang: áp dụng cho LNMTC sâu thâm nhiễm vào ruột, vách trực tràng âm đạo gây đại tiện khó, giao hợp đau.
Soi bàng quang: chỉ định khi nước tiểu có máu liên quan đến chu kỳ kinh.
Xét nghiệm
- Định lượng CA-125: 
CA 125 tăng cao trong một số bệnh lý phụ khoa – trong đó có LNMTC, tuy nhiên các nghiên cứu chỉ ra rằng CA 125 ít có giá trị chẩn đoán LNMTC. 
- Xét nghiệm khác
Xét nghiệm miễn dịch: không có chỉ dấu sinh học miễn dịch được biết đến có khả năng chẩn đoán LNMTC một cách không xâm lấn [42]. 
Các dấu ấn sinh học khác: không có marker nào có giá trị chẩn đoán LNMTC, tuy nhiên vai trò của các sợi thần kinh nội mạc tử cung và các phân tử tham gia vào sự điều khiển có chu kỳ của kinh nguyệt, các tế bào kết dính là những dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn trong tương lai [43]. 
1.1.2.4. Phẫu thuật nội soi ổ bụng
Soi ổ bụng là xét nghiệm rất có giá trị khẳng định chẩn đoán nang LNMTC tại buồng trứng và vị trí LNMTC kèm theo, tiên lượng và điều trị LNMTC [8],[9],[10],[11],[23].
Hình thái tổn thương lạc nội mạc tử cung qua nội soi [23]:
+ Tổn thương buồng trứng: hay gặp nhất, tổn thương có thể tại bề mặt hay sâu trong buồng trứng tạo nên nang chứa dịch máu đậm đặc như dịch chocholate, thành nang mỏng, chỉ có một lớp tế bào hạt với phản ứng viêm xung quanh nên khó bóc tách khi phẫu thuật. 
+ Các tổn thương LNMTC kèm theo: như tổn thương ở phúc mạc với các dạng tổn thương có thể là mảng, những điểm đỏ, nâu, socola, sẹo xơ tuỳ theo giai đoạn. Tổn thương dính: do phản ứng viêm, không khác so với dính nhiễm khuẩn, thường thấy sau tử cung, hố buồng trứng làm tử cung, buồng trứng không di động, ngoài ra có thể gặp tổn thương vòi tử cung, tổn thương sâu dạng u thâm nhiễm vào thành trực tràng, âm đạo[23].
Phẫu thuật nội soi ổ bụng có hoặc không có xác minh mô bệnh học được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán và loại trừ LNMTC, xét nghiệm mô bệnh học âm tính không loại trừ chẩn đoán LNMTC vì còn phụ thuộc vào kinh nghiệm của bác sĩ trong việc lấy bệnh phẩm, bảo quản mẫu, đọc kết quả, nhưng một kết quả phẫu thuật nội soi âm tính cũng không loại trừ bệnh lý LNMTC vì phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của bác sĩ phẫu thuật trong việc đánh giá hình ảnh, tìm kiếm LNMTC đặc biệt vị trí khó trong ổ bụng [8],[44].
Phân loại lạc nội mạc tử cung: Có rất nhiều cách phân loại giai đoạn của LNMC, nhưng cho đến nay phân loại theo Hiệp hội Sinh sản Hoa Kỳ (ASRM) - 1996 vẫn được áp dụng rộng rãi (Bảng 1.1) [8],[9],[10],[11].
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn LNMTC theo ASRM 1996 [45]
Phúc mạc
LNMTC
<1cm
1-3cm
>3cm
Nông
1
2
4
Sâu
2
4
6
Buồng trứng
Phải: Nông
1
2
4
Sâu
4
16
20
Trái: Nông
1
2
4
Sâu
4
16
20
Tổn thương cùng đồ sau
Một phần
Hoàn toàn
4
40
Buồng trứng
Dính
Bao phủ <1/3
Bao phủ 1/3-2/3
Bao phủ >2/3
Phải: Mỏng
1
2
4
Dày
4
8
16
Trái: Mỏng
1
2
4
Dày
4
8
16
Vòi tử cung
Phải: Mỏng
1
2
4
Dày
4*
8*
16
Trái: Mỏng
1
2
4
Dày
4*
8*
16
* Nếu như màng mỏng nhưng bao bọc hết vòi tử cung thì chuyển điểm thành 16.
Phân giai đoạn LNMTC như sau:
Giai đoạn I (Rất nhẹ)	: 1 – 5 điểm
Giai đoạn II (nhẹ)	: 6 – 15 điểm
Giai đoạn III (trung bình): 16 – 40 điểm
Giai đọan IV (nặng)	 : > 40 điểm
1.1.2.5. Giải phẫu bệnh
Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán LNMTC, kết quả mô bệnh học dương tính cho phép chẩn đoán chắc chắn LNMTC, nhưng kết quả mô bệnh học âm tính, bác sĩ cần thận trọng khi kết luận có bị LNMTC hay không [8],[44].
Hình ảnh vi thể của lạc nội mạc tử cung có cấu trúc giống niêm mạc tử cung bình thường, là biểu mô tuyến hình trụ cổ điển, nhiều tế bào và tổ chức đệm dày đặc, hai thành phần này không phải hài hòa nhau mà luôn thay đổi theo nội tiết [23].
1.1.3. Điều trị nang LNMTC tại buồng trứng
Bệnh lý lạc nội mạc tử cung nói chung chỉ nên điều trị khi có triệu chứng đau hoặc vô sinh với mục tiêu giảm đau, tăng khả năng có thai, giảm mức độ diễn tiến và tái phát của bệnh. 
Điều trị đau và điều trị vô sinh là hai điều trị trái chiều nhau, nếu bệnh nhân có kèm theo tình trạng vô sinh, phải xem điều trị vô sinh là ưu tiên [7],[8],[9],[46].
1.1.3.1. Điều trị nang LNMTC tại buồng trứng không kèm vô sinh
Với bệnh nhân có nang LNMTC tại buồn ... bjects suggests sample instability, Human Reproduction, Vol.27, No.10 pp. 3085–3091, 2012.
Stamatina Iliodromiti, Richard A. Anderson, and Scott M. Nelson (2015). Technical and performance characteristics of anti-Mullerian hormone and antral follicle count as biomarkers of ovarian response. Human Reproduction Update, Vol.21, No.6 pp. 698–710, 2015.
Anckaert E, Öktem M, Thies A. (2016). Multicenter analytical performance evaluation of a fully automated anti-Müllerian hormone assay and reference interval determination. Clinical Biochemistry 49 (2016) 260–267.
Kumar A, Kalra B, Patel A. et al (2010). Development of a second generation anti-Mu¨llerian hormone (AMH) ELISA. J Immunol Methods 2010; 362:51–59.
Hang Wun Raymond Li & Ernest Hung Yu Ng et al (2012). Correlation between three assay systems for anti-Müllerian hormone (AMH) determination. J Assist Reprod Genet (2012) 29:1443–1446.
PaulWelsh, Karen Smith, and Scott M. Nelson (2014). A single-centre evaluation of two new anti-Müllerian hormone assays and comparison the current clinical standard assay. Human Reproduction, Vol.29, No.5 pp. 1035–1041, 2014.
MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) (2013). Urgent Field Safety Notice—FSN 20434-3 AMH Gen II ELISA (REF A79765), 2013 
Josef van Helde and Ralf Weiskirchen (2015). Performance of the two new fully automated anti-Mu¨ llerian hormone immunoassays compared with the clinical standard assay. Human Reproduction, Vol.30, No.8 pp. 1918–1926, 2015.
Gassner D, Jung R (2014). First fully automated immunoassay for anti-Mullerian hormone. Clin Chem Lab Med. 2014; 52:1143–52.
Kylie Pearson, Matthew Long, Josephine Prasad et al (2016). Assessment of the Access AMH assay as an automated, high-performance replacement for the AMH Generation II manual ELISA. Reproductive Biology and Endocrinology (2016) 14:8.
Beckman Coulter (2014). Using the Acess AMH assay.
Emma D. Deeks (2015). Elecsys_ AMH Assay: A Review in Anti-Mu¨ llerian Hormone Quantification and Assessment of Ovarian. Reserve Mol Diagn Ther (2015) 19:245–249.
Josephine Hyldgaard, Pinar Bor (2015). Comparison of two different methods for measuring anti-mullerian hormone in a clinical series. Reproductive Biology and Endocrinology (2015) 13:107.
Scott M. Nelson, Ewa Pastuszek, Grzegorz Kloss et al (2015). Two new automated, compared with two enzyme-linked immunosorbent, antim€ullerian hormone assays. Fertil Steril_ 2015; 104:1016–21.
Erbil Dogan, Emine Cagnur Ulukus, Emre Okyay, Caglan Ertugrul, Ugur Saygili, Meral Koyuncuoglu (2011). Retrospective analysis of follicle loss after laparoscopic excision of endometrioma compared with benign nonendometriotic ovarian cysts. International Journal of Gynecology and Obstetrics, 114 (2011) 124–127.
Ozaki R, Kumakiri J, Tinelli A. et al (2016). Evaluation of factors predicting diminished ovarian reserve before and after laparoscopic cystectomy for ovarian endometriomas: a prospective cohort study. Journal of Ovarian Research, (2016) 9:37.
Akira Iwase, Wakana Hirokawa, Maki Goto et al (2010). Serum anti-Mullerian hormone level is a useful marker for evaluating the impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve. Fertil Steril_ 2010;94:2846–9 
Hye Jin Chang, Sang Hoon Han, Jung Ryeol Lee et al (2010). Impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve: serial changes of serum anti-Mullerian hormone levels. Fertil Steril_ 2010; 94:343–9. 
Chiang et al (2015). The impact of previous ovarian surgery on ovarian reserve in patients with endometriosis. BMC Women's Health (2015) 15:74
Ludovico Muzii , Chiara Di Tucci, Mara Di Feliciantoni (2014). The effect of surgery for endome trioma on ovarian reserve evaluated by antral follicle count: a systematic review and meta –analysis. Human Reproduction, Vol.29, No.10 pp. 2190 – 2198, 2014.
Atsuko Sugita, Akira Iwase, Maki Goto et al (2013). One-year follow-up of serum anti-mullerian hormone levels in patients with cystectomy: are different sequential changes due to different mechanisms causing damage to the ovarian reserve?. Fertil Steril_ 2013. 
The Rotterdam ESHRE/ASRM – Sponsored PCOS consensus workshop group (2004). Revised 2003 concensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19-25. 
Bernard Rosner (2006), “Fumdamentals of Biostatistics”, Harvard University 2006, tr. 334-335.
Ferraretti1 A, La Marca A, Fauser B et al (2011). ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Human Reproduction, Vol.26, No.7 pp. 1616–1624, 2011. 
Johnny S, Younis, Moshe Ben-Ami1 et al (2015). The Bologna criteria for poor ovarian response: a contemporary critical appraisal. Journal of Ovarian Research (2015) 8:76.
Beckman Coulter (2014). Access Immunoassay systems – Instructions for Use.
Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội (2016). Qui trình xét nghiệm hàm lượng AMH trong máu. 
Mostaejeran F, Hamoush Z, Rouholamin S. (2015). Evaluation of antimullerian hormone levels before and after laparoscopic management of endometriosis. Adv Biomed Res 2015; 4:182.
Uncu G, Kasapoglu I, Ozerkan K et al (2013). Prospective assessment of the impact of endometrio masand theirremovalon ovarian reserve and determinants of therate of decline inovarian reserve. Human Reproduction, Vol.28, No.8, pp.2140–2145.
Tekla L, Margareta H , Claudia L et al (2015). Anti-Mullerian hormone reduction after ovarian cyst surgery is dependent on the histological cyst type and preoperative anti-Mullerian hormone levels. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 94 (2015) 183–190.
Michele Vignali, Mohamed Mabrouk, Erika Ciocca et al (2015). Surgical excision of ovarian endometriomas: Does it truly impair ovarian reserve? Long term anti-Müllerian hormone (AMH) changes after surgery. J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 41, No. 11: 1773–1778, November 2015.
Chamnan T, Sakol M, Charintip S et al (2014). Antimullerian Hormone Changes after Laparoscopic Ovarian Cystectomy for Endometrioma Compared with the Nonovarian Conditions. Minimally Invasive Surgery, Volume 2014, Article ID 654856. 
Dorota N, Iwona H, Kazimierz P et al (2015). Age-related trends in anti-Mullerian hormone serum level in women with unilateral and bilateral ovarian endometriomas prior to surgery. Reproductive Biology and Endocrinology (2015) 13:128. 
Alborzi S, Keramati P, Younesi M. et al (2014). The impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve in patients with unilateral and bilateral endometriomas. Fertil Steril 2014; 101; 427-34. 
Kwon S, Kim S, Yun S et al (2014). Decline of serum anti mullerian hormone levels after laparoscopic ovarian cystectomy in endometrioma and other benign cysts: a prospective cohort study. Fertil Steril 2014; 101; 435-41. 
Chen et al (2014). The impact of endometrioa and laparoscopic cystectomy on ovarian reserve and the exploration of related factors assessed by serum anti-Mullerian hormone: a prospective cohort study. Journal of Ovarian Research 2014, 7:108.
Hirokawa W, Iwase A, Goto M, (2011). The post-operative decline in serum anti-Mullerian hormone correlates with the bilaterality and severity of endometriosis. Hum Reprod, 26: 904–910.
Lee DY, Young Kim N, Jae Kim M. (2011). Effects of laparoscopic surgery on serum anti-Mullerian hormone levels in reproductive-aged women with endometrioma. Gynecol Endocrinol, 27: 733–736.
Ercan C, Sakinci M, Duru N (2010). Antimullerian hormone levels after laparoscopic endometriom stripping surgery. Gynecological Endocrinology, June 2010; 26(6): 468–472.
Hội nội tiết sinh sản và vô sinh thành phố hồ chí minh (Hosrem) (2015). Hướng dẫn lâm sàng về quản lý lạc tuyến nội mạc tử cung. 2015.
Celik HG, Dogan E. Okyay E et al (2012). Effect of laparoscopic excision of endometriomas on ovarian reserve: serial changes in the serum anti mullerian hormone levels. Fertil Steril 2012;97:1472-8.
Kitajima M, Khan KN, Hiraki K et al (2011). Changes in anti mullerian hormone levels may predict damage to residual normal ovarial tissue after laparoscopic surgery for women with ovarian endometrioma. Fertil Steril 2011;95:2589-91.
Roustan A, Perrin J, Debals M et al (2015). Surgical diminished ovarian reserve after endometrioma cystectomy verrus idiopathic DOR: comparison of in vitro fertilization outcome. Hum Reprod. 2015; 30: 840-7.
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyên Đức Hinh, Nguyễn Duy Ánh, Nguyễn Mạnh Trí (2016). “Thay đổi của Anti – Mullerian Hormone (AMH) sau mổ nội soi bóc nang lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng”, Tạp chí Y học Thực Hành - Số 4 năm 2016.
Nguyễn Thị Thu Hà, Nguyên Đức Hinh, Nguyễn Duy Ánh (2017). “Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi của anti – mullerian hormone sau mổ nội soi bóc nang lạc nội mạc tử cung tại buồng trứng”, Tạp chí Phụ Sản - Tập 15 (Số 01) – năm 2017.
CÁC CHỮ VIẾT
Chữ viết tắt
Tiếng Việt
Tiếng Anh
DSL
Diagnostic Systems Lab 
AFC
Đếm nang noãn thứ cấp
Antral Follicle Count
AMH
Hormone kháng ống Muller
Anti – Mullerian Hormone – Hormone 
ASRM
Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ
American Society for Reproductive Medicine 
AUC
Diện tích dưới đường cong 
Area Under the Cuver
BMI
Chỉ số khối cơ thể
Body Mass Index
BN
Bệnh nhân
BT
Buồng trứng
DOR
Giảm dự trữ buồng trứng
Diminished Ovarian Reserve
E2
Estradiol
ESHRE
Hiệp Hội Sinh sản người và Phôi học Châu Âu
European Society of Human Reproduction and Embryology
FSH
Hormone kích thích nang noãn
Follicle Stimulating Hormone
GPB
Giải phẫu bệnh
IOT
Immunoassays
IVF
Thụ tinh trong ống nghiệm
InVitro Fertilization
KT
Kích thước
LH
Hormone hoàng thể hóa	
Luteinizing Hormone 
LNMTC
Lạc nội mạc tử cung
NC
Nghiên cứu
NPV
Giá trị chẩn đoán âm tính
Negative predictive value
NRS 
Thang đánh giá điểm đau
Numerical Rating Scale
PPV 
Giá trị chẩn đoán dương tính
Positive predictive value
ROC
Đường đặc trưng hoạt động
Receiver Operating Characteristic
Se 
Độ nhạy
Sensitivity
Sp
Độ đặc hiệu
Specificity
VS
Vô sinh
MỤC LỤC
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: 	Phân loại giai đoạn LNMTC theo ASRM 1996 	9
Bảng 1.2: 	Tính ưu việt của các test dự trữ buồng trứng 	19
Bảng 1.3: 	Các Test dự trữ buồng trứng được khuyến cáo 	21
Bảng 1.4: 	Đặc điểm các loại xét nghiệm AMH 	31
Bảng 2.1. 	Các biến số trong nghiên cứu	44
Bảng 2.2. 	Cách tính Se, Sp, PPV, NPV	53
Bảng 3.1: 	Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu	56
Bảng 3.2: 	Nồng độ AMH trước và sau mổ 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng	58
Bảng 3.3: 	Mức độ giảm AMH sau mổ 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng	59
Bảng 3.4: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với tuổi	60
Bảng 3.5: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với nhóm tuổi	60
Bảng 3.6: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với BMI	61
Bảng 3.7: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với tình trạng vô sinh	61
Bảng 3.8: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với thời gian vô sinh	62
Bảng 3.9. 	Thay đổi tình trạng đau sau mổ	62
Bảng 3.10: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với tình trạng đau trước mổ	63
Bảng 3.11: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với thời gian đau trước mổ	63
Bảng 3.12. 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với số bên có nang	64
Bảng 3.13: 	Liên quan giữa thay đổi AMH với kích thước nang	64
Bảng 3.14: 	Liên quan giữa mức độ giảm AMH với nhóm KT nang	65
Bảng 3.15: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với AMH0	66
Bảng 3.16: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với nồng độ CA125	67
Bảng 3.17: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với thời gian mổ	67
Bảng 3.18: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với điểm ASRM	68
Bảng 3.19: 	Liên quan giữa sự thay đổi AMH với giai đoạn LNMTC	69
Bảng 3.20: 	Kết quả kiểm định mô hình hồi quy tuyến tính đa biến	73
Bảng 3.21: 	Kết quả hệ số beta chuẩn hóa của các biến trong mô hình	74
Bảng 3.22: 	Kết quả mô hình hồi qui logistic đa biến phân tích mối liên quan giữa tình trạng giảm dự trữ BT sau mổ và các yếu tố nguy cơ	76
Bảng 3.23. 	So sánh nguy cơ gây giảm dự trữ buồng trứng sau mổ của số bên có nang LNMTC	77
Bảng 3.24: 	Điểm cắt của AMH0 dự báo giảm dự trữ BT sau mổ	78
Bảng 3.25: 	Kiểm định mối liên quan giữa hồi phục và các yếu tố	80
Bảng 3.26: 	Liên quan giữa sự hồi phục AMH sau mổ 6 tháng với dAMH1	80
Bảng 3.27: 	Điểm cắt của dAMH1 dự báo sự hồi phục của AMH	81
Bảng 4.1. 	Cỡ mẫu nghiên cứu của một số tác giả	84
Bảng 4.2. 	So Sánh đặc điểm chung với một số nghiên cứu	85
Bảng 4.3. 	So sánh thay đổi AMH trước và sau mổ với nghiên cứu khác	90
Bảng 4.4. 	Yếu tố liên quan với thay đổi AMH sau mổ	96
Bảng 4.5. 	Thay đổ AMH sau mổ theo số bên có nang LNMTC	103
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: 	Nồng độ AMH trước và sau mổ	58
Biểu đồ 3.2: 	Mức độ giảm AMH sau mổ	59
Biểu đồ 3.3: 	Liên quan giữa nồng độ AMH sau mổ với AMH0	65
Biểu đồ 3.4: 	Liên quan giữa mức độ giảm AMH sau mổ với AMH0	66
Biểu đồ 3.5: 	Liên quan giữa thời gian mổ với số bên có nang LNMTC	68
Biểu đồ 3.6a: 	Ma trận mối liên quan giữa dAMH1 với các yếu tố	70
Biểu đồ 3.6b: 	Ma trận mối liên quan giữa dAMH3 với các yếu tố	70
Biểu đồ 3.6c. 	Ma trận mối liên quan giữa dAMH6 với các yếu tố	70
Biểu đồ 3.7: 	Mô hình chuyển dạng dữ liệu dAMH thành sqrttlamh	71
Biểu đồ 3.8:	Đường cong ROC biểu thị giá trị AMH0 dự báo DOR sau mổ	79
Biểu đồ 3.9: 	Đường cong ROC biểu thị giá trị của dAMH1 tiên lượng sự hồi phục sau mổ 6 tháng	82
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu	47
Sơ đồ 3.1. Diến biến nồng độ AMH sau mổ	57
Sơ đồ 3.2. Diễn biến tình trạng giảm dự trữ buồng trứng sau mổ	75
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: 	Hình ảnh u dạng LNMTC tại buồng trứng qua siêu âm đường 
âm đạo 	6
Hình 1.2: 	Các ứng dụng của AMH 	20
Hình 1.3: 	Sự chế tiết của AMH từ buồng trứng 	22
Hình 1.4: 	Liên quan giữa AMH với tuổi và sự chiêu mộ nang noãn 	24
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Thu Hà, nghiên cứu sinh khóa 32, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Đức Hinh và PGS.TS. Nguyễn Duy Ánh.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2017
Người viết cam đoan
Nguyễn Thị Thu Hà
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THU HÀ
§¸nh gi¸ sù thay ®æi dù tr÷ buång trøng b»ng Anti-Mullerian Hormone (AMH) sau mæ 
néi soi bãc nang l¹c néi m¹c tö cung 
t¹i buång trøng
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THU HÀ
§¸nh gi¸ sù thay ®æi dù tr÷ buång trøng b»ng Anti-Mullerian Hormone (AMH) sau mæ 
néi soi bãc nang l¹c néi m¹c tö cung 
t¹i buång trøng
Chuyên ngành	: Sản phụ khoa 
Mã số	: 62720131
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học: 
	PGS.TS. Nguyễn Đức Hinh 
	PGS.TS. Nguyễn Duy Ánh
HÀ NỘI - 2017