Luận án Điều trị hen phế quản dị ứng do dị nguyên dermatophagoides pteronyssinus bằng liệu pháp miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi

 BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN HOÀNG PHƯƠNG
ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN DỊ ỨNG DO 
DỊ NGUYÊN DERMATOPHAGOIDES PTERONYSSINUS BẰNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN HOÀNG PHƯƠNG
ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN DỊ ỨNG DO 
DỊ NGUYÊN DERMATOPHAGOIDES PTERONYSSINUS BẰNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU ĐƯỜNG DƯỚI LƯỠI 
 Chuyên ngành: Dị ứng và Miễn dịch
	 Mã số: 62720109 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học: 
PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn
GS.TSKH Nguyễn Năng An
HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS. TS. Nguyễn Văn Đoàn và GS.TSKH. Nguyễn Năng An, những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các thầy, cô trong Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thiện bản luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, Cô và toàn thể cán bộ, nhân viên Bộ môn Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng - Trường Đại học Y Hà Nội đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới nhóm các bệnh nhân hen phế quản là đối tượng nghiên cứu của đề tài đã hợp tác tham gia nghiên cứu để giúp tôi hoàn thành luận án này.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Vợ và các Con đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo điều kiện tốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Hà nội, ngày 27 tháng 10 năm 2017 
Nguyễn Hoàng Phương
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Hoàng Phương, nghiên cứu sinh khóa 29, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dị ứng và miễn dịch, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. TS. Nguyễn Văn Đoàn, nguyên Giám đốc Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai và GS.TSKH. Nguyễn Năng An, nguyên Trưởng khoa Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai.
Công trình này không trùng lặp với bất cứu nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 27 tháng 10 năm 2017
 NCS. Nguyễn Hoàng Phương
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACQ
Asthma Control Questionnaire 
ACT
Asthma Control Test (Test Kiểm soát Hen)
AQLQ
Asthma Quality of Life Questionnaire
ARIA
Allergic rhinitis and its impact asthma (Nhóm nghiên cứu về VMDU và các tác động đối với hen phế quản)
BCAT
Bạch cầu ái toan
cs
Cộng sự
D.pt
Dermatophagoides pteronyssinus
DƯ-MDLS 
Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng
DN
Dị nguyên 
ĐTB
Đại thực bào
ELISA
Enzyme-linked immunosorbent assay (xét nghiệm hấp thụ miễn dịch gắn men)
GINA
Global Initiative for Asthma (Tổ chức toàn cầu phòng chống HPQ) 
GMCĐH
Giảm mẫn cảm đặc hiệu
GTLT
Giá trị lí thuyết
HPQ
Hen phế quản
ICAM-1
Intercellular adhesion molecule-1 (phân tử kết dính liên tế bào-1)
ICS
Inhaled corticosteroid (corticoid đường khí dung)
Ig
Immunoglobulin 
IL
Interleukin
IR
Index of reactivity (chỉ số phản ứng)
ISAAC
International study of allergy and asthma childhool (Nghiên cứu Quốc tế về Hen và Dị ứng ở Trẻ em)
KN
Kháng nguyên
KT
Kháng thể
LABA
Long-acting beta-Agonist (thuốc cường beta giao cảm tác dụng kéo dài)
LLĐ
Lưu lượng đỉnh
LPMD
liệu pháp miễn dịch 
MBN
Mạt bụi nhà 
MDĐH 
Miễn dịch đặc hiệu
NARES
Nonallergic rhinitis with eosinophilia (viêm mũi không dị ứng có tăng bạch cầu ái toan)
RAST
Radioallergosorbent test
SABA
Short-acting beta-Agonist (thuốc cường beta giao cảm tác dụng nhanh)
SCIT
Subcutaneous immunotherapy (liệu pháp miễn dịch đặc hiệu đường dưới da)
SLIT
Sublingual immunotherapy (liệu pháp miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi)
TMH
Tai mũi họng
VCAM-1
Vascular cell adhesion molecule-1 (phân tử kết dính tế bào mạch máu-1)
VMDU
Viêm mũi dị ứng
DANH MỤC CÁC BẢNG 
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ VÀ BIỂU ĐỒ
Hình 1.1. Mạt D. Pteronyssinus	10
Hình 1.2. Đáp ứng miễn dịch trong HPQ	15
Hình 1.3. Lưu đồ chẩn đoán HPQ trong thực hành lâm sàng	21
Hình 1.4. Sự thay đổi về miễn dịch sau điều trị liệu pháp MDĐH	23
Hình 2.1. Nguyên lý kỹ thuật định lượng kháng thể IgE đặc hiệu	45
Hình 2.2. Các bước thực hiện kỹ thuật định lượng IgE đặc hiệu	46
Hình 2.3. Protocol và thời gian điều trị	50
Hình 2.4. Hướng dẫn cách nhỏ dị nguyên vào đường dưới lưỡi	52
Sơ đồ 2.1. Các bước tiến hành nghiên cứu	54
Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính	61
Biểu đồ 3.2. Phân bố về nghề nghiệp	61
Biểu đồ 3.3. Thay đổi các chỉ số lâm sàng ở nhóm điều trị MDĐH	70
Biểu đồ 3.4. Thay đổi các thông số chức năng hô hấp ở nhóm điều trị MDĐH	71
Biểu đồ 3.5. Thay đổi nồng độ IgE đặc hiệu với D.pt ở nhóm điều trị MDĐH	73
Biểu đồ 3.5. Thay đổi điểm EQ-VAS ở nhóm điều trị MDĐH	74
Biểu đồ 3.6. Thay đổi các chỉ số lâm sàng ở nhóm điều trị theo GINA	75
Biểu đồ 3.7. Thay đổi các thông số chức năng hô hấp ở nhóm điều trị theo GINA	76
Biểu đồ 3.8. Thay đổi nồng độ IgE đặc hiệu với D.pt ở nhóm điều trị theo GINA	78
Biểu đồ 3.9. Thay đổi điểm EQ-VAS ở nhóm điều trị theo GINA	79
Biểu đồ 3.10. Sự cải thiện điểm chất lượng cuộc sống EQ-VAS	86
Hình 4.1. Liều ICS trước và sau điều trị trong nghiên cứu MT-02	103
Hình 4.2. AASS khi tiếp xúc dị nguyên trong nghiên cứu P003	105
Hình 4.3. Khả năng có đợt cấp hen đầu tiên ở giai đoạn giảm liều ICS trong nghiên cứu MT-04 [74]	107
Hình 4.4. Sự thay đổi đường kính sẩn của test lẩy da sau điều trị 	114
Hình 4.5. So sánh sự thay đổi nồng độ IgE đặc hiệu sau điều trị 	117
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ	1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU	3
1.1. Định nghĩa HPQ	3
1.2. Tóm tắt những nội dung chính của Chiến lược toàn cầu phòng chống HPQ (GINA) 2006	3
1.2.1. Các phương pháp chẩn đoán và điều trị HPQ	4
1.2.2. Vấn đề kiểm soát HPQ	5
1.2.3. Nhấn mạnh vấn đề lạm dụng thuốc cắt cơn	7
1.2.4. Các nội dung được nhấn mạnh trong GINA 2006	7
1.3. Tình hình nghiên cứu về dị ứng mạt bụi nhà	8
1.3.1. Dị nguyên mạt bụi nhà D.Pteronyssinus	8
1.3.2. Đặc điểm của mạt bụi nhà Dermatophagoides pteronyssinus	9
1.3.3. Vai trò của mạt bụi nhà trong các bệnh dị ứng	10
1.4. Đáp ứng miễn dịch trong HPQ	14
1.5. Chẩn đoán HPQ	16
1.5.1. Khai thác tiền sử dị ứng	16
1.5.2. Các triệu chứng lâm sàng của HPQ	17
1.5.3. Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng	18
1.5.4. Chẩn đoán phân biệt.	20
1.6. Điều trị hen phế quản	22
1.6.1. Các phương pháp điều trị đặc hiệu	22
1.6.2. Điều trị không đặc hiệu	28
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU	40
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU	40
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân	40
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ	41
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU	42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu	42
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu	42
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu	43
2.2.4. Các chỉ số nghiên cứu	57
2.2.7. Quy trình theo dõi bệnh nhân, đánh giá hiệu quả điều trị và các tác dụng phụ của liệu pháp MDĐH	60
2.2.9. Sai số và cách khắc phục sai số	62
2.2.10. Xử lí số liệu	62
2.2.11. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu	62
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU	64
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân hen phế quản do dị nguyên mạt bụi nhà D. pteronissinus	64
3.1.1. Đặc điểm về tuổi	64
3.1.2. Phân bố giới tính	65
3.1.3. Nghề nghiệp	65
3.1.4. Khoảng thời gian mắc HPQ	66
3.1.5. Tuổi xuất hiện bệnh HPQ	66
3.1.6. Tiền sử dị ứng cá nhân	67
3.1.7. Tiền sử dị ứng gia đình	68
3.1.8. Các yếu tố kích phát cơn hen	69
3.1.9. Đặc điểm về chức năng hô hấp	71
3.1.10. Kết quả test lẩy da với dị nguyên D.pt	71
3.1.11. Số lượng BCAT trong máu ngoại vi	72
3.1.12. Nồng độ kháng thể IgE đặc hiệu với D.pt	74
3.1.13. Các chỉ số lâm sàng và mức độ kiểm soát hen phế quản	74
3.1.14. Chất lượng cuộc sống về sức khỏe đánh giá bằng công cụ EQ-VAS	75
3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị hen phế quản do dị nguyên mạt bụi nhà Dermatophagoides pteronissinus bằng liệu pháp miễn dịch đường dưới lưỡi, so sánh với điều trị theo phác đồ GINA 2006.	76
3.2.1. Hiệu quả điều trị HPQ bằng liệu pháp MDĐH	76
3.2.2. Hiệu quả điều trị theo phác đồ GINA 2006	82
3.2.3. So sánh hiệu quả điều trị HPQ bằng liệu pháp MDĐH và phác đồ GINA 2006	87
BÀN LUẬN	94
4.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân HPQ	94
4.1.1. Phân bố về giới tính	94
4.1.2. Tiền sử dị ứng cá nhân	96
4.1.3. Tiền sử dị ứng gia đình	99
4.1.4. Tuổi xuất hiện hen	101
4.1.5. Các yếu tố kích phát cơn hen	102
4.1.6. Đặc điểm về chức năng thông khí phổi	103
4.1.7. Các đặc điểm về kiểm soát HPQ	105
4.2. Hiệu quả hiệu quả điều trị hen phế quản do dị nguyên mạt bụi nhà Dermatophagoides pteronissinus bằng liệu pháp miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi.	107
4.2.1. Hiệu quả điều trị về lâm sàng và kiểm soát hen	107
4.2.2. Hiệu quả cải thiện các thông số cận lâm sàng	116
KẾT LUẬN	125
KIẾN NGHỊ	128
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản (HPQ) là một trong những bệnh mạn tính phổ biến trên thế giới, mang tính chất xã hội, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống với những hậu quả nghiêm trọng đến người bệnh, gia đình họ và xã hội: sức khoẻ suy giảm, tàn phế, tử vong sớm [1]. Trong những thập kỷ vừa qua, theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ HPQ ở người lớn là 5%, ở trẻ em là 10-12%, độ lưu hành HPQ có xu hướng gia tăng nhanh chóng, nhất là ở trẻ em và ở các nước đang phát triển khu vực châu Á - Thái Bình Dương [2].
Cho đến thập kỷ 90 của thế kỷ XX, việc chẩn đoán và điều trị HPQ còn gặp nhiều khó khăn, ở nhiều nước trên thế giới, chưa có chương trình phòng chống HPQ. Từ năm 1998, Tổ chức toàn cầu phòng chống HPQ (gọi tắt là GINA) và tổ chức Dị ứng thế giới (WAO - World Allergy Organisation) đã phối hợp đề xuất chương trình toàn cầu phòng chống HPQ với bản hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HPQ được cập nhật và chỉnh sửa hàng năm. Bản hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HPQ của GINA 2006 được công bố tháng 12 năm 2006 tại Đại hội HPQ thế giới lần thứ 20 tại BangKok (Thái Lan) đã đề xuất phác đồ điều trị theo 5 bước, dựa trên mức độ kiểm soát hen của người bệnh. Đây là một sự thay đổi căn bản trong chiến lược điều trị và quản lý HPQ so với các phiên bản trước đó. Phác đồ điều trị HPQ theo GINA 2006 đã được nhiều nước ứng dụng. Tháng 11 năm 2009, Bộ Y tế nước ta đã thông qua phác đồ điều trị HPQ người lớn và trẻ em trên cơ sở tham khảo phác đồ GINA 2006 [1]. Tuy nhiên, nhiều nước ở châu Âu, châu Mỹ la tinh, kể cả Hoa Kỳ đã ứng dụng thêm liệu pháp miễn dịch đường dưới lưỡi (Sublingnal Immunotherapy, gọi tắt là SLIT), liệu pháp này đã được Tổ chức Y tế thế giới (WHO), Tổ chức dị ứng thế giới (WAO), Chương trình ARIA đánh giá cao và khuyến cáo sử dụng tại Đại hội các nhà dị ứng, HPQ học thế giới ngày 22-23 tháng Giêng năm 2009 [3]. Năm 2017, GINA cũng đã chính thức đề xuất việc sử dụng liệu pháp này ở các bệnh nhân hen phế quản do dị nguyên mạt bụi nhà không đạt được kiểm soát hen khi điều trị bằng corticoid dạng hít. Năm 2016, Bộ Y tế cũng đã chính thức ban hành hướng dẫn sử dụng Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi trong điều trị hen phế quản và các bệnh dị ứng. 
Dị nguyên mạt bụi nhà được xác định là nguyên nhân của 60-70% các trường hợp HPQ phế quản [4]. Vì vậy, đề tài này được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả điều trị HPQ phế quản do dị nguyên mạt bụi nhà Der.pteronissinus (D.pt) theo GINA 2006 và liệu pháp miễn dịch đường dưới lưỡi (SLIT) nhằm 2 mục tiêu sau đây:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của những bệnh nhân hen phế quản do dị nguyên mạt bụi nhà Dermatophagoides pteronissinus.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị hen phế quản do dị nguyên mạt bụi nhà Dermatophagoides pteronissinus bằng liệu pháp miễn dịch đường dưới lưỡi (SLIT), so sánh với điều trị theo phác đồ GINA 2006.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa HPQ
Theo định nghĩa của Tổ chức Toàn cầu Phòng chống Hen phế quản (2006), hen phế quản là một rối loạn viêm mạn tính ở đường thở, trong đó, có sự tham gia của nhiều loại tế bào và các yếu tố có nguồn gốc tế bào. Phản ứng viêm mạn tính có liên quan với tình trạng tăng tính phản ứng đường thở và gây ra các cơn khò khè, khó thở, nặng ngực và ho tái diễn, đặc biệt vào nửa đêm và sáng sớm. Các triệu chứng này có liên quan với tình trạng tắc nghẽn lan tỏa và có biến đổi của đường thở trong phổi, thường hồi phục tự nhiên hoặc sau điều trị [2]
1.2. Tóm tắt những nội dung chính của Chiến lược toàn cầu phòng chống HPQ (GINA) 2006 
GINA 2006 đã đề xuất khái niệm mới về bản chất HPQ - là bệnh lý viêm mạn tính đường thở do nhiều yếu tố nguy cơ gây bệnh từ bản thân người bệnh (yếu tố di truyền, cơ địa dị ứng) và từ môi trường [2]. 
Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới và GINA (Cl. Lenfant, 2004), hiện nay trên thế giới có 300 triệu người bệnh HPQ và dự đoán đến năm 2025, con số này tiép tục tăng đến 400 triệu. Hàng năm, có 250000 trường hợp tử vong do HPQ, mà 85% các trường hợp này có thể không xảy ra nếu người bệnh được quản lý tốt, chẩn đoán và điều trị sớm, chính xác. Độ lưu hành của HPQ ngày càng gia tăng, cứ sau 10 năm, trung bình tăng 25 - 50%, chiếm tỷ lệ 4 - 12% dân số. Tình hình rất đáng lo ngại ở các nước đang phát triển, nhất là khu vực châu Á - Thái Bình Dương. Độ lưu hành HPQ tăng cao được cho là do hậu quả của ô nhiễm môi trường, đô thị hoá nhanh chóng và du nhập lối sống phương Tây [6].
Chiến lược toàn cầu phòng chống HPQ (gọi tắt là GINA) được đề xuất năm 1998, chỉnh sửa vào các năm 2000 và 2004 và công bố tháng 12 năm 2006 tại Đại hội HPQ lần thứ 20 tại BangKok (Thái Lan). Mục tiêu chính là tập hợp mọi lực lượng trên phạm vi toàn thế giới với nội dung toàn diện nghiên cứu các vấn đề như: độ lưu hành HPQ, dịch tễ học, cơ chế, phát hiện các yếu tố nguy cơ gây bệnh, tìm các thuốc điều trị HPQ theo khái niệm mới, giáo dục người bệnh[2]
Những thay đổi chính về nội dung trong GINA 2006 bao gồm [2]:
GINA đề xuất một số khái niệm mới về HPQ (định nghĩa, kiểm soát HPQ), lấy kiểm soát HPQ làm trung tâm trong chương trình phòng chống HPQ.
GINA 2006 cập nhật các số liệu về gánh nặng, độ lưu hành, tử vong và chi phí y tế cho bệnh HPQ đối với bệnh nhân và xã hội là rất tốn kém, và còn cao hơn nếu không điều trị đúng cách. Đây là những tài liệu rất quan trọng góp phần nâng cao sự quan tâm của các nước đến sự nghiệp phòng chống HPQ và sự cần thiết có sự phối hợp quốc tế thực hiện chương trình toàn cầu.
Dưới đây là một số nội dung chính được trình bày trong GINA 2006 [2].
1.2.1. Các  ... ev 15, 98, 24–29.
Demoly P., Gueron B., Annunziata K., et al (2010). Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur Respir Rev 19, 116, 150–157.
Yang X, Fan G and Li J (2016). Diagnostic value of Der p 1 and Der p 2 specific IgE in Dermatophagoides pteronyssinus IgE sensitization. Ann Allergy Asthma Immunol 116, 295-301.
Resch Y, Michel S, Kabesch M et al (2015). Different IgE recognition of mite allergen components in asthmatic and nonasthmatic children. J Allergy Clin Immunol 136, 1083-1091.
Nelson RP, Jr., DiNicolo R, Fernandez-Caldas E et al (1996). Allergen-specific IgE levels and mite allergen exposure in children with acute asthma first seen in an emergency department and in nonasthmatic control subjects. J Allergy Clin Immunol, 98, 258-263.
Virchow JC, Backer V, Kuna P, et al. (2016) Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma: A Randomized Clinical Trial. Jama 315, 1715-1725.
Mosbech H, Deckelmann R, de Blay F, et al (2014). Standardized quality (SQ) house dust mite sublingual immunotherapy tablet (ALK) reduces inhaled corticosteroid use while maintaining asthma control: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 134, 568-575.
de Blay F, Kuna P, Prieto L, et al (2014). SQ HDM SLIT-tablet (ALK) in treatment of asthma--post hoc results from a randomised trial. Respir Med.  108(10), 1430-7. 
Zielen S, Kardos P and Madonini E. (2010). Steroid-sparing effects with allergen-specific immunotherapy in children with asthma: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 126, 942-949.
Blumberga G, Groes L, Haugaard L, Dahl R (2006). Steroid-sparing effect of subcutaneous SQ-standardised specific immunotherapy in moderate and severe house dust mite allergic asthmatics. Allergy 61, 843-8.
Olaguíbel JM, Alvarez Puebla MJ (2005). Efficacy of sublingual allergen vaccination for respiratory allergy in children. Conclusions from one meta-analysis. J Investig Allergol Clin Immunol. 15(1), 9-16.
Calamita Z, Saconato H, Pela AB, et al (2006). Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy, 61, 1162-1172.
Penagos M, Passalacqua G, Compalati E, et al (2008). Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age. Chest, 133, 599-609.
Compalati E, Passalacqua G, Bonini M, et al. (2009) The efficacy of sublingual immunotherapy for house dust mites respiratory allergy: results of a GA2LEN meta-analysis. Allergy, 64, 1570-1579.
Larenas-Linnemann D, Blaiss M, Van Bever HP, Compalati E, Baena-Cagnani CE (2013). Pediatric sublingual immunotherapy efficacy: evidence analysis, 2009-2012. Ann Allergy Asthma Immunol 110, 402-15.
Liao W, HuLei-Lei Shen Q, Hu Y, et al (2015). Sublingual Immunotherapy for Asthmatic Children Sensitized to House Dust Mite. Medicine (Baltimore). 94(24), e701.
Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT, et al (1999). Sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) in patients with asthma due to house-dust mites: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy. 54(3), 249-60.
Djuric-Filipovic, Caminati M, Filipovic D, Salvottini C, Zivkovic Z (2017). Effects of specific allergen immunotherapy on biological markers andclinical parameters in asthmatic children: a controlled-real life study. Clin Mol Allergy Apr 3,15, 7.
Bahceciler NN, Arikan C, Taylor A, et al (2005). Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites. Int Arch Allergy Immunol  136(3), 287-94. 
Mungan D, Misirligil Z, Gurbuz L (1999). Comparison of the efficacy of subcutaneous and sublingual immunotherapy in mite-sensitive patients with rhinitis and asthma – a placebo-controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 82, 485–490.
Tao L, Shi B, Shi G, Wan H (2014). Efficacy of sublingual immunotherapy for allergic asthma: retrospectivemeta-analysis of randomized, double-blind and placebo-controlled trials. Clin Respir J.  8(2), 192-205.
Nguyễn Trọng Tài (2013). Thay đổi test lảy da và kích thích mũi ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng điều trị miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi bằng dị nguyên dermatophagoides pteronyssinus. Tạp chí Y học thực hành (859) số 2, tr. 6-8.
Vesna TS, Denisa D, Slavenka J, et al (2016). Efficacy of Sublingual Immunotherapy with Dermatophagoides Pteronyssinus: A Real-life Study. Iran J Allergy Asthma Immunol. 15(2), 112-21.
Blumberga G, Groes L, Dahl R (2011). SQ-standardized house dust mite immunotherapy as an immunomodulatory treatment in patients with asthma. Allergy  66(2), 178-85. 
Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S (2000). Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy 55(9), 842-9.
PHỤ LỤC 1
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
STT
Họ Tên
Tuổi
Địa chỉ
SĐT
Nam
Nữ
1
Nguyễn Văn M
34
Nghệ An
0987630147
2
Bùi Huy C
33
Hà Nội
0974428368
3
Nguyễn Thị Thu L
40
Hà Nội
0984249636
4
Nguyễn Ngọc P
23
Nghệ An
01666833439
5
Trần Đức M
34
Hà Nội
0902491288
6
Lê Xuân H
41
Hà Nội
0904223834
7
Nguyễn Thị P
33
Hà Nội
01633086431
8
Nguyễn Tiến D
18
Hà Nội
0988482798
9
Trần Thị N
46
Hà Nội
0986001075
10
Phạm Thị H
25
Nam Định
0908533287
11
Vũ Tuấn K
16
Hà Nội
0983132450
12
Vũ Thị Kim A
36
Phú Thọ
01667704277
13
Nguyễn Thị C
40
Hà Nội
01635250860
14
Đặng Thị T
32
Phú Thọ
0979177837
15
Trịnh Minh C
40
Hà Nội
0912698527
16
Lưu Đinh T
50
Bắc Cạn
0977528874
17
Nguyễn Văn N
43
Hà Nội
0963688783
18
Dương Thị Q
20
Hà Nội
0983426593
19
Phan Thị T
25
Nam Định
01644682280
20
Phạm Văn S
27
Thái Bình
0979008300
21
Nguyễn Thị Kim N
34
Hà Nội
0993716884
22
Lê Thị H
26
Thanh Hóa
01695355107
23
Nguyễn Thị Lan A
33
Hà Nội
0912646468
24
Trần Anh T
19
Hà Nội
0934665537
25
Nguyễn Hữu T
34
Hà Nội
0919098225
26
 Đặng Văn S
39
Phú Thọ
01568144571
27
Phạm Văn H
34
 Nam Định
0969887354
28
Trần Thị Thúy V
41
Hà Nội
0904191898
29
Trần Thị N
39
Nam Định
01634906098
30
Cao Thị H
45
Quảng Bình
01299647479
31
Trần Quang H
37
Hà Nội
0988833918
32
Bùi Thị T
23
Hà Nội
01653145163
33
Nguyễn Hà L
26
Hà Nội
0969966836
34
Phạm Đức H
31
Thái Bình
01694007858
35
Ngô Thị Hồng V
23
Hà Nội
01656806866
36
Nguyễn Thị Thúy H
35
Hà Nội
0973830990
37
Hoàng Thị C
47
Tuyên Quang
0975961529
38
Dương Đức H
43
Hà Nội
0985142873
39
Thích Nữ Tịnh H
33
Hà Nội
01683175922
40
Nguyễn Đình Q
48
Hà Nội
0903438570
41
Nguyễn Thị H
50
Nam Định
01666963148
42
Nguyễn Hoàng V
28
Hà Nội
0972202885
43
Đinh Văn H
32
 Quảng Ninh
0946256738
44
Lê Thanh B
28
Hưng Yên
01668959171
45
Trần Thị H
22
Vĩnh Phúc
01694373725
46
Đỗ Đức H
46
Hà Nội
0912472186
47
Nguyễn Mạnh C
33
Hưng Yên
0987532213
48
Lê Nguyễn Thanh T
20
Hà Nội
01694374414
49
Ngô Thị L
26
Nghệ An
01696804794
50
Phạm Thị H
40
Hà Nam
01635897789
51
Bùi Xuân T
43
Hà Nội
0973668999
52
Nguyễn Thị T
33
Thanh Hóa
01677410319
53
Nguyễn Thị Anh T
32
Hà Nội
0978225394
54
Nguyễn Thị L
42
Vĩnh Phúc
0976844346
55
Nguyễn Thị Thanh H
28
Hà Nội
0977100205
56
Phạm Hữu Đ
50
Phú Thọ
0986137292
57
Phí Thị Thu K
40
Hà Nội
0988427229
58
Lê Văn T
43
Hà Nội
0972099596
59
Lại Thị H
23
Hà Nội
0974080265
60
Nguyễn Bắc T
46
Thái Nguyên
0912670620
61
Vũ Thị H
24
Bắc Ninh
0969061392
62
Nguyễn Văn B
35
Hà Nội
0988113579
63
Nguyễn Thị H
45
Hà Nội
0916054353
64
Nguyễn Thanh T
23
Hà Nam
01682538390
65
Nguyễn Thị H
35
Hòa Bình
0972565087
66
Trần Đức D
39
Nghệ An
0943898667
67
Mai Thị H
41
Hà Tĩnh
0977817442
68
Lê Thế L
24
 Hà Nội
0973672751
69
Hoàng Phương N
33
Bắc Ninh
0942208242
70
Phạm Văn T
37
Hải Dương
0979445282
71
Nguyễn Thị H
42
Hưng Yên
0989918047
72
Quản Văn N
38
Hà Nội
01234527447
73
Nguyễn Thị Minh G
35
Hà Nội
01669837857
74
Nguyễn Hồng S
46
Bắc Ninh
01638065969
75
Nguyễn Thị N
48
Lạng Sơn
0945822868
76
Vũ Đình N
37
Bắc Ninh
01666000107
77
Vy Thị Bích H
41
Phú Thọ
0912897930
78
Đỗ Văn T
23
Hải Dương
01664275328
79
Nguyễn Thị Hạnh N
37
Hà Nội
0943629216
80
Lê Sỹ D
22
Hà Nội
0984605052
81
Bùi Thị T
48
Hà Nội
0969508841
82
Nguyễn Đăng C
41
Hà Nội
0986742153
83
Đoàn Thị Phương H
27
 Hà Nội
0936329389
84
Nguyễn Bảo H
23
Thanh Hóa
0983986053
85
Nguyễn Thị O
28
Hà Nam
0968038856
86
Đỗ Anh T
40
Nam Định
0902151312
87
Phạm Phương L
20
Hà Nôi
0985627256
88
Nguyễn H
30
Phú Thọ
0969489393
89
Nguyễn Thị N
35
Hà Nội
0965586577
90
Khuất Mạnh H
37
Hà Nội
09044243388
91
Nguyễn Thị Hồng N
20
Hưng Yên
01633254984
92
Nguyễn Văn M
17
Bắc Ninh
0977492825
93
Nguyễn Lan A
26
Hà Nội
0973932691
94
Nguyễn Minh Q
40
Hà Nội
0982381325
95
Đỗ Thị L
26
Hà Nội
0973340941
96
Trần Minh K
42
Hà Nội
0912611125
97
Nguyễn Thị Phương Q
50
Phú Thọ
0976017915
98
Nguyễn Ngọc T
39
Hà Nội
0989733683
99
Nguyễn Thị T
50
Hà Nội
01675175988
100
Lê Xuân Q
27
Cao Bằng
01676907912
101
Phạm Thị Hà L
40
Hà Nội
0912369748
102
Vương Văn H
22
Hà Nội
0912250660
103
Trịnh Thanh H
46
Hà Nội
0912250609
104
Bùi Thị T
46
Hà Nam
0916572273
105
Bùi Thị D
34
Nghệ An
0987630147
106
Vi Thị T
18
Hà Nôi
0437763278
107
Lê Thị V
34
Ninh Bình
0945799189
108
Lê Mỹ L
41
Hà Nội
0982543173
109
Trần Lệ T
53
Hải Dương
0966242168
110
Nguyễn Bích T
19
Hà Nôi
0988014597
111
Nguyễn Đức Quỳnh A
39
Bắc Giang
0915503677
112
Phạm Thị D
42
Hà Nội
0988268279
113
 Đỗ Thị H
39
Bắc Ninh
01686433928
114
Nguyễn Thị T
38
Hà Nội
0977125972
115
Nguyễn Thị T
36
Hà Nội
0904188705
116
Vũ Thị C
40
Bắc Ninh
0983145223
117
Nguyễn Thị M
41
Hà Nội
0913021600
118
Nguyễn Hồng A
50
Hà Nội
01657720149
119
Trần Thị Thanh T
48
Hà Nội
0989559924
120
Trần Thị L
25
Hà Nội
0971414304
 Hà Nội, ngày 14 tháng 11 năm 2017
Xác nhận của thày hướng dẫn	Xác nhận của phòng kế hoạch tổng hợp
PHỤ LỤC 2
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
Họ tên: 	 Tuổi:
Giới tính: Nam Nữ 
Nghề nghiệp: 
Địa chỉ: 
Người liên lạc:
Số điện thoại: Nhà riêng: Di động.
Ngày tham gia nghiên cứu: 
Ngày kết thúc nghiên cứu: 
Số lần thăm khám: 
 MÃ NGHIÊN CỨU: 
LẦN KHÁM 1 (Ngày: )
1. Tiền sử 
Tuổi khởi phát bệnh
Thời gian mắc bệnh: năm 
Nơi chẩn đoán:
Thuốc điều trị kiểm soát HPQ:	
TS dị ứng cá nhân: các bệnh dị ứng cùng mắc
Viêm kết mạc dị ứng
†
Viêm da cơ địa
†
Dị ứng thuốc
†
Viêm kết mạc dị ứng
†
Dị ứng thức ăn
†
Mày đay
†
Viêm mũi dị ứng
†
Tổng số bệnh dị ứng cùng mắc
Không có
†
Tiền sử dị ứng gia đình
HPQ
†
Viêm kết mạc dị ứng
†
Viêm mũi dị ứng
†
Viêm da cơ địa
†
Dị ứng thức ăn 
†
Dị ứng thuốc 
†
Mày đay
†
Không có
†
Các yếu tố kích phát cơn HPQ
Thay đổi thời tiết
†
Gắng sức
†
Nhiễm lạnh
†
Viêm đường hô hấp
†
Khói
†
Bụi 
†
Lông chó, lông mèo
†
Phấn hoa
†
Liên quan thai nghén
†
Cảm xúc
†
Hóa chất
†
2. Chức năng hô hấp
Thông số
Kết quả 
% GTLT
FVC (L)
FEV1 (L)
FEV1/FVC (%)
PEF (L/p)
3. Test lẩy da với dị nguyên D.pt
Âm tính
†
Nghi ngờ
†
Dương tính nhẹ (+)
†
Dương tính vừa (++)
†
Dương tính mạnh (+++)
†
Dương tính rất mạnh (++++)
†
Điểm test lẩy da 
4. Các xét nghiệm cận lâm sàng khác
Xét nghiệm
Kết quả
Tăng
IgE đặc hiệu (IU/ml)
BCAT trong máu ngoại vi (G/l)
5. Kiểm soát HPQ 
Số cơn hen ban ngày /tuần trong 4 tuần qua
Số lần thức giấc đêm/ tuần trong 4 tuần qua
Số lần sử dụng thuốc cắt cơn hen/ tuần trong 4 tuần qua
Số đợt cấp HPQ trong 3 tháng vừa qua
Điểm ACT
Mức độ kiểm soát HPQ
 Có €
Không €
6. Điểm chất lượng cuộc sống EQ-VAS: 
7. Thuốc điều trị
Symbicort 4,5/160mcg hít
Seretide 
Montelukast 10mg 
Thuốc khác
Ventolin xịt khi khó thở
Liệu pháp miễn dịch
8. Hẹn khám lại ngày.(hoặc khi có biểu hiện bất thường)
LẦN KHÁM 2 (Ngày: )
1. Chức năng hô hấp
Thông số
Kết quả 
% GTLT
FVC (L)
FEV1 (L)
FEV1/FVC (%)
PEF (L/p)
2. Test lẩy da với dị nguyên D.pt
Âm tính
†
Nghi ngờ
†
Dương tính nhẹ (+)
†
Dương tính vừa (++)
†
Dương tính mạnh (+++)
†
Dương tính rất mạnh (++++)
†
Điểm test lẩy da 
3. Các xét nghiệm cận lâm sàng khác
Xét nghiệm
Kết quả
Tăng
IgE đặc hiệu (IU/ml)
BCAT trong máu ngoại vi (G/l)
4. Kiểm soát HPQ 
Số cơn hen ban ngày /tuần trong 4 tuần qua
Số lần thức giấc đêm/ tuần trong 4 tuần qua
Số lần sử dụng thuốc cắt cơn hen/ tuần trong 4 tuần qua
Số đợt cấp HPQ trong 3 tháng vừa qua
Điểm ACT
Mức độ kiểm soát HPQ
 Có €
Không €
5. Điểm chất lượng cuộc sống EQ-VAS: 
6. Thuốc điều trị
Symbicort 4,5/160mcg hít
Seretide 
Montelukast 10mg 
Thuốc khác
Ventolin xịt khi khó thở
Liệu pháp miễn dịch
7. Hẹn khám lại ngày.(hoặc khi có biểu hiện bất thường)
LẦN KHÁM 3 (Ngày: )
1. Chức năng hô hấp
Thông số
Kết quả 
% GTLT
FVC (L)
FEV1 (L)
FEV1/FVC (%)
PEF (L/p)
2. Test lẩy da với dị nguyên D.pt
Âm tính
†
Nghi ngờ
†
Dương tính nhẹ (+)
†
Dương tính vừa (++)
†
Dương tính mạnh (+++)
†
Dương tính rất mạnh (++++)
†
Điểm test lẩy da 
3. Các xét nghiệm cận lâm sàng khác
Xét nghiệm
Kết quả
Tăng
IgE đặc hiệu (IU/ml)
BCAT trong máu ngoại vi (G/l)
4. Kiểm soát HPQ 
Số cơn hen ban ngày /tuần trong 4 tuần qua
Số lần thức giấc đêm/ tuần trong 4 tuần qua
Số lần sử dụng thuốc cắt cơn hen/ tuần trong 4 tuần qua
Số đợt cấp HPQ trong 3 tháng vừa qua
Điểm ACT
Mức độ kiểm soát HPQ
 Có €
Không €
5. Điểm chất lượng cuộc sống EQ-VAS: 
6. Thuốc điều trị
Symbicort 4,5/160mcg hít
Seretide 
Montelukast 10mg 
Thuốc khác
Ventolin xịt khi khó thở
Liệu pháp miễn dịch
7. Hẹn khám lại ngày.(hoặc khi có biểu hiện bất thường)
LẦN KHÁM 4 (Ngày: )
1. Chức năng hô hấp
Thông số
Kết quả 
% GTLT
FVC (L)
FEV1 (L)
FEV1/FVC (%)
PEF (L/p)
2. Test lẩy da với dị nguyên D.pt
Âm tính
†
Nghi ngờ
†
Dương tính nhẹ (+)
†
Dương tính vừa (++)
†
Dương tính mạnh (+++)
†
Dương tính rất mạnh (++++)
†
Điểm test lẩy da 
3. Các xét nghiệm cận lâm sàng khác
Xét nghiệm
Kết quả
Tăng
IgE đặc hiệu (IU/ml)
BCAT trong máu ngoại vi (G/l)
4. Kiểm soát HPQ 
Số cơn hen ban ngày /tuần trong 4 tuần qua
Số lần thức giấc đêm/ tuần trong 4 tuần qua
Số lần sử dụng thuốc cắt cơn hen/ tuần trong 4 tuần qua
Số đợt cấp HPQ trong 3 tháng vừa qua
Điểm ACT
Mức độ kiểm soát HPQ
 Có €
Không €
5. Điểm chất lượng cuộc sống EQ-VAS: 
6. Thuốc điều trị
Symbicort 4,5/160mcg hít
Seretide 
Montelukast 10mg 
Thuốc khác
Ventolin xịt khi khó thở
Liệu pháp miễn dịch
7. Hẹn khám lại ngày.(hoặc khi có biểu hiện bất thường)
PHỤ LỤC 3
CÔNG CỤ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CUỘC SỐNG 
VỀ SỨC KHỎE EQ-VAS
PHỤ LỤC 4
CÔNG CỤ ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN 
Asthma Control Test – ACT