Luận án Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin, 5 - Fluorouracil và Leucovorin

i 
MỤC LỤC 
Trang phụ bìa Trang 
Lời cam đoan 
Mục lục 
Danh mục các chữ viết tắt 
Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh 
Danh mục các bảng, các biểu đồ, các hình 
MỞ ĐẦU................................................................................................................1 
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU...................................................................................2 
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................................3 
1.1 Một vài đặc điểm bệnh lý.................................................................................3 
1.2 Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán...................................................................8 
1.3 Điều trị............................................................................................................11 
1.3.1 Phẫu trị ........................................................................................................11 
1.3.2. Hóa trị.........................................................................................................12 
1.3.2.1 Các sự kiện lịch sử ...................................................................................12 
1.3.2.2 Chỉ định hoá trị hỗ trợ ..............................................................................12 
1.3.2.3 Các kết cục chính cho các thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ ...............13 
1.3.2.4 Thời điểm hoá trị hỗ trợ ...........................................................................14 
1.2.3.5 Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II .........................................14 
1.3.2.6 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ ........................................................................15 
1.3.2.7 Hóa xạ trị hỗ trợ .......................................................................................20 
1.3.2.8 Liệu pháp tại vùng trực tiếp tại gan .........................................................20 
1.4 Độc tính thần kinh của oxaliplatin .................................................................21 
1.4.1 Phân loại độc tính thần kinh do Oxaliplatin................................................22 
1.4.2 Sinh bệnh học.............................................................................................23 
1.4.3 Xử trí độc tính thần kinh do Oxaliplatin .....................................................24 
ii 
1.5 Hóa trị hỗ trợ bệnh nhân carcinôm đại tràng lớn tuổi ........................................28 
Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................33 
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................................33 
2.1.1 Tiêu chuẩn thu nhận....................................................................................33 
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................................34 
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................34 
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.....................................................................................34 
2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ............................................................34 
2.2.3 Quy trình nghiên cứu ..................................................................................35 
2.2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu...............................................................39 
2.2.5 Các biến số nghiên cứu ...............................................................................40 
2.2.6 Xử lý số liệu ................................................................................................47 
2.2.7 Y đức trong nghiên cứu...............................................................................48 
CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................49 
3.1 Đặc điểm nhóm khảo sát ................................................................................49 
3.1.1 Một số đặc điểm chung của nhóm khảo sát ................................................49 
3.1.2 Điều trị.........................................................................................................51 
3.1.2.1 Phẫu trị .....................................................................................................51 
3.1.2.1 Hoá trị.......................................................................................................51 
3.1.3 Theo dõi.......................................................................................................53 
3.1.4 Tái phát và/hoặc di căn ...............................................................................53 
3.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ 
FOLFOX4 ............................................................................................................55 
3.2.1 Sống còn không bệnh..................................................................................55 
3.2.2 Sống còn toàn bộ .........................................................................................56 
3.2.3 Độc tính hoá trị hỗ trợ .................................................................................57 
3.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu 
tố tiên lượng .........................................................................................................60 
iii
3.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng..................................60 
3.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng.........................................66 
CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN...................................................................................72 
4.1 Đặc điểm nhóm khảo sát ................................................................................72 
4.1.1 Một số đặc điểm của nhóm khảo sát ..........................................................72 
4.1.2 Điều trị.........................................................................................................72 
4.1.3 Theo dõi.......................................................................................................75 
4.1.4 Tái phát........................................................................................................75 
4.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ 
FOLFOX4 ............................................................................................................77 
4.2.1 Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát ...................................................77 
4.2.2 Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát..........................................................77 
4.2.3 Một số độc tính trong hóa trị hỗ trợ ............................................................78 
4.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu tố tiên 
lượng .....................................................................................................................85 
4.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng..................................85 
4.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng.........................................92 
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI.....................................................................................97 
KẾT LUẬN ..........................................................................................................98 
KIẾN NGHỊ .........................................................................................................99 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
 1. Phiếu ghi nhận thông tin 
 2. Thư ngỏ 
 3. Các phác đồ hoá trị 
 4. Một số bảng biểu 
iv 
5. Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai 
đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin 
5. Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai 
đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin 
6. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia 
nghiên cứu 
7. Danh sách bệnh nhân 
8. Chấp thuận của Hội Đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại Học 
Y Dược TP. HCM 
v 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
TIẾNG ANH 
ACCENT the Adjuvant Colon Cancer Endpoints (kết cục điều trị hỗ trợ ung 
thư đại tràng 
ADL Activities of Daily Living (Các hoạt động sống hàng ngày) 
AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome (Hội chứng suy giảm miễn 
dịch mắc phải) 
AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban hợp tác phòng chống 
 ung thư Mỹ) 
ALT Alanin transaminase 
ASCO American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội Ung thư Mỹ) 
AST Aspartat transaminase 
BCG Bacille - Calmette - Guerin 
CALGB Cancer and Leukemia Group B 
CapeOx Capecitabine - oxaliplatin 
CCI Charlson comorbidity index (Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson) 
CEA Carcinoembryonic Antigen 
CI Confidence interval (Khoảng tin cậy) 
CT Computerized Tomography (Chụp cắt lớp điện toán) 
DCC gene Deleted in Colon Cancer gene 
DNA Deoxyribose Nucleotide Acid 
dMMR defective Mismatch Repair (Sửa chữa ghép cặp sai khiếm khuyết) 
vi 
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm họp tác nghiên cứu 
 Ung thư miền Đông Nước Mỹ) 
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng 
 biểu mô) 
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Tổ chức 
 nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu) 
FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực 
 phẩm) 
FOLFIRI 5Fluorouracil – Leucovorin - Irinotecan 
FOLFOX 5Fluorouracil – Leucovorin - Oxaliplatin 
5FU - LV 5 Fluorouracil – Leucovorin 
HR Hazard ratio (Chỉ số nguy hại) 
IADL Instrumental Activities of Daily Living 
IMPACT International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials 
INT Intergroup Trial 
INTACC Italian National Intergroup of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer 
IS Intergroup study 
KPS Karnofsky Performance Status (chỉ số thể trang cơ thể Karnofsky) 
MMR Mismatch Repair (sửa chữa ghép cặp sai) 
MOSAIC the Multi - center International Study of Oxapliplatin/5 - 
Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon cancer 
MOF Methyl – CCNU + Vincristin + Fluorouracil 
vii 
MSI Microsatellite instability (Mất ổn định vi vệ tinh) 
MSI-H Microsatellite Instability – high (Mất ổn định vi vệ tinh cao) 
MSI-L Microsatellite Instability – low (Mất ổn định vi vệ tinh thấp) 
MSS Microsatellite Stable (Ổn định vi vệ tinh) 
NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc 
gia Mỹ) 
NCCTG North Central Cancer Treatment Group (Nhóm nghiên cứu ung thư 
 do NCI bảo trợ) 
NCI National Cancer Institute (Viện Ung thư quốc gia Mỹ) 
NIH National Institute of Health (Viện y tế quốc gia Mỹ) 
NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project 
PETACC Pan - European Trial in Adjuvant Colon Cancer 
QUASAR Quick And Simple And Reliable 
SEER Surveillance Epidemiology and End Result 
SGOT serum Glutamat oxaloacetat transaminase 
SGPT serum Glutamat pyruvat transaminase 
TNM Tumor – Node – Metastases (Bướu – Hạch – Di căn) 
UGT1A1 UDP Glucuronosyl Transferase 1A1 
UICC Union for International Cancer Control (Hiệp hội quốc tế 
 phòng chống ung thư) 
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô 
 mạch máu) 
viii
WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới) 
X - ACT Capecitabine (Xeloda) vs bolus 5FU/Leucovorin as Adjuvant 
 Chemotherapy for Colon cancer 
XELOX Xeloda - Oxaliplatin 
TIẾNG VIỆT 
CCI Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson 
n Số trường hợp 
BVUB Bệnh viện Ung Bướu 
TP. HCM Thành phố Hồ Chí Minh 
TTM Truyền tĩnh mạch 
ix 
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT ANH 
Chết tế bào tự nhiên Apoptosis 
Hội chứng bàn tay- bàn chân Hand - foot syndrome 
Mất ổn định của vi vệ tinh Microsatellite instability 
Sống còn không bệnh Disease free survival 
Sống còn không bệnh tiến triển Progressive Free Survival 
Sống còn toàn bộ Overall Survival 
Tiêm tĩnh mạch nhanh Bolus 
Truyền tĩnh mạch liên tục Continuous Insfusion 
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô Epidermal Growth Factor Receptor 
Tuổi thọ Life expectancy 
Xạ trị điều biến cường độ Intensity- Modulated Radiotherapy 
Xạ trị trong lúc mổ Intraoperative Radiotherapy 
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Vascular Endothelial Growth Factor 
x 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
 Trang 
Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng....................................................7 
Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002 ........................................8 
Bảng 2.3: Phân loại biến số..................................................................................40 
Bảng 2.4: Thang điểm KPS..................................................................................43 
Bảng 2.5: Phân độ độc tính thần kinh ..................................................................44 
Bảng 2.6: Phân độ độc tính huyết học-tiêu hoá- dị ứng.......................................45 
Bảng 3.1: Một số đặc điểm dịch tễ học................................................................49 
Bảng 3.2: Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ...........................................50 
Bảng 3.3: Một số đặc điểm phẫu trị .....................................................................51 
Bảng 3.4: Số chu kỳ hoá trị hỗ trợ .......................................................................52 
Bảng 3.5: Thời gian theo dõi của nhóm hoá trị hỗ trợ.........................................53 
Bảng 3.6: Tái phát và/ hoặc di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ ................................53 
Bảng 3.7: Vị trí di căn ..........................................................................................54 
Bảng 3.8: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát ...........................................55 
Bảng 3.9: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát ..................................................56 
Bảng 3.10: Trì hoãn hoá trị do độc tính hoá trị hỗ trợ .........................................57 
Bảng 3.11: Phân độ độc tính hoá trị hỗ trợ .........................................................57 
Bảng 3.12: Độc tính thần kinh cảm giác tích luỹ trong nhóm FOLFOX ............58 
Bảng 3.13: Phân tích độc tính theo tuổi ...............................................................59 
Bảng 3.14: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm dịch tễ học........................60 
Bảng 3.15: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm lâm sàng.....................................60 
Bảng 3.16: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm bệnh học............................61 
Bảng 3.17: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm cận lâm sàng ....................63 
Bảng 3.18: Sống còn không bệnh theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị..................65 
Bảng 3.19: Sống còn không bệnh theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ...............65 
xi 
Bảng 3.20: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương q ...  Clin 
Oncol, vol 21 (15), pp. 2912 - 2919. 
97. Liver Infusion Meta-analysis Group (1997), “Portal vein chemotherapy for 
colorectal cancer: a meta-analysis of 4000 patients in 10 studies”, J 
Natl Cancer Inst, vol 89, pp.497. 
98. Lynch H.T., de la Chapelle A. (2003), “Hereditary colorectal cancer” , N 
Engl J Med, vol 348, pp.919-932. 
99. Maestri A., Pasquale Ceratti A.D., Calandri C. et al (2002), “Acetyl-L-
carnitine (ALCAR) in patients with chemotherapy-induced peripheral 
sensory neuropathy”, Proc Am Soc Clin Oncol, vol 21, pp.247b. 
100. Mariani G., Garrone O., Granetto C. et al (2000), “Oxaliplatin induced 
neuropathy: Could gabapentin be the answer?”, Proc Am Soc Clin 
Oncol, vol 19, pp.609a. 
101. Markowitz S.D., Bertagnilli M.M. (2009), “Molecular origins of cancer: 
Molecular basis of colorectal cancer”, N Engl J Med, vol 361, 
pp.2449-2460. 
102. Marshall J., Zakari A., Hwang J. et al (2004), “Ginkgo Biloba (GB) 
extract as a neuroprotective agent in oxaliplatin (Ox)-induced 
neuropathy”, J Clin Oncol, vol 22, pp.3670. 
103. Martenson J.A., Jr Willett C.G., Sargent D.J. et al (2004), “Phase III study 
of adjuvant chemotherapy and radiation therapy compared with 
chemotherapy alone in the surgical adjuvant treatment of colon 
cancer: results of intergroup protocol 0130”, J Clin Oncol, vol 22, 
pp.3277. 
104. Mayo Clinic. Adjuvant systemic therapy tools. Available at: 
 Accessed December 18, 2004. 
105. Mendenhall W.M., Amos E.H., Rout W.R. et al (2004), “Adjuvant 
postoperative radiotherapy for colon carcinoma”, Cancer, vol 101, 
pp.1338. 
106. Meyerhardt J.A., Mayer R.J. (2005), “Systemic therapy for colorectal 
cancer”, N Engl J Med, vol 352, pp.476–487. 
107. Meyerhardt J.A., Niedzwiecki D., Hollis D. et al (2008), “Impact of body 
mass index and weight change after treatment on cancer recurrence 
and survival in patients with stage III colon cancer: findings from 
Cancer and Leukemia Group B 89803”, J Clin Oncol, vol 26, 
pp.4109. 
108. Meropol N.J. (2011), “Ongoing challenge of stage II colon cancer”, J Clin 
Oncol, vol 29, pp.159-169. 
109. Midgley R., Kerr D. (1999), “Colorectal cancer”, Lancet, vol 353, pp.391–
399. 
110. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines 
www.nccn.org. 
111. Neugut A.I., Matasar M., Wang X. et al (2006), “Duration of adjuvant 
chemotherapy for colon cancer and survival among the elderly”, J 
Clin Oncol, vol 24, pp.2368. 
112. Ng K., Schrag D. (2010), “Microsatellite istability and adjuvant 
fluorouracil chemotherapy: a mismatch?”, J Clin Oncol, vol 28, 
pp.3207-3210. 
113. O'Connell M.J., Mailliard J.A., Kahn M.J. et al (1997), “Controlled trial of 
fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as 
postoperative adjuvant therapy for colon cancer”, J Clin Oncol, vol 
15, pp.246. 
114. O'Connell M.J., Laurie J.A., Kahn M. et al (1998), “Prospectively 
randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients 
with high-risk colon cancer”, J Clin Oncol, vol 16, pp.295. 
115. O’Connor E.S., Greenblatt D.Y., Loconte N.K. et al (2011), “Adjuvant 
chemotherapy for stage II colon cancer with poor prognostic features”, 
J Clin Oncol, vol 29, pp.234-245. 
116. Papadimitrou M.L., Papakostas P., Karina M. et al (2011), “A randomized 
phase III trial of adjuvant chemotherapy with irinotecan, leucovorin 
and fluorouracil versus leucovorin and fluorouracil for stage II and III 
colon cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group study”, BMC 
Med, vol 9, pp.10. 
117. Penz M., Kornek G.V., Raderer M. et al (2001), “Subcutaneous 
administration of amifostine: a promising therapeutic option in 
patients with oxaliplatin-related peripheral sensitive neuropathy”, Ann 
Oncol, vol 12, pp. 421–422. 
118. Popescu R.A., Norman A., Ross P.J. et al (1999), “Adjuvant or palliative 
chemotherapy for colorectal cancer in patients 70 years or older”, J 
Clin Oncol, vol 17, pp.2412. 
119. Poplin E.A., Benedetti J.K., Estes N.C. et al (2005), “Phase III Southwest 
Oncology Group 9415/Intergroup 0153 randomized trial of 
fluorouracil, leucovorin, and levamisole versus fluorouracil 
continuous infusion and levamisole for adjuvant treatment of stage III 
and high-risk stage II colon cancer”, J Clin Oncol, vol 23, pp.1819. 
120. Porschen R., Bermann A., Luffler T. et al (2001), “Fluorouracil plus 
leucovorin as effective adjuvant chemotherapy in curatively resected 
stage III colon cancer: results of the trial adjCCA-01”, J Clin Oncol, 
vol 19, pp.1787. 
121. Potosky A.L., Harlan L.C., Kaplan R.S. et al (2002), “Age, sex, and racial 
differences in the use of standard adjuvant therapy for colorectal 
cancer”, J Clin Oncol, vol 20, pp.1192. 
122. Punt C.J., Buyse M., Kưhne C.H. et al (2007), “Endpoints in adjuvant 
treatment trials: a systematic review of the literature in colon cancer 
and proposed definitions for future trials”, J Natl Cancer Inst, vol 99, 
pp.998. 
123. QUASAR Collaborative Group (2000), “Comparison of flourouracil with 
additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant 
chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial”, 
124. Ries., L, Melbert., D, Krapcho M. et al (2009), “SEER Cancer Statistics 
Review, 1975-2006”, National Cancer Institute. Bethesda. 
( (Accessed July 9, 2009). 
125. Rothenberg M.L., Meropol N.J., Poplin E.A. (2001), “Mortality associated 
with irinotecan plus fluorouracil/leucovorin : summary findings of an 
independent panel “, J Clin Oncol, vol 19, pp.3801-3807. 
126. Roth A.D., Tejpar S., Delorenzi M. et al (2010), “Prognostic role of 
KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results 
ofthe translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 
60-00 trial”, J Clin Oncol, vol 28, pp.466-474. 
127. Sadahiro S., Suzuki T., Ishikawa K. et al (2004), “Prophylactic hepatic 
arterial infusion chemotherapy for the prevention of liver metastasis 
in patients with colon carcinoma: a randomized control trial”, Cancer, 
vol 100, pp.590. 
128. Saif M.W. (2004), “Oral calcium ameliorating oxaliplatin-induced 
peripheral neuropathy”, J Appl Res, vol 4, pp.576–582. 
129. Sakamoto J., Ohashi Y., Hamada C. et al (2004), “Efficacy of oral 
adjuvant therapy after resection of colorectal cancer: 5-year results 
from three randomized trials”, J Clin Oncol, vol 22, pp.484. 
130. Saltz L., Niedzwiecki D., Hollis D. et al (2007), “Irinotecan fluorouracil 
plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone 
as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB 
89803”, J Clin Oncol, vol 25, pp.3456. 
131. Salt L. (2010), “Adjuvant therapy for colon cancer”, Surg Oncol Clin N 
Am, vol 19, pp. 819-827. 
132. Sargent D.J., Goldberg R.M., Jacobson S.D. et al (2001), “A pooled 
analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in 
elderly patients”, N Engl J Med, vol 345, pp.1091. 
133. Sargent D.J., Wieand H.S., Haller D.G. et al (2005), “Disease-free 
survival versus overall survival as a primary end point for adjuvant 
colon cancer studies: individual patient data from 20.898 patients on 
18 randomized trials”, J Clin Oncol, vol 27, pp. 872-877. 
134. Sargent D.J., Marsoni S., Monges G. et al (2010), “Defective mismatch 
repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based 
adjuvant therapy in colon cancer”, J Clin Oncol, vol 28, pp.3219-3226. 
135. Sargent D., Shi Q., Yothers G. et al (2011), “ Two or three year disease-
free survival as a primary end-point in stage III adjuvant colon cancer 
trials with fluoropyrimidines with or without oxaliplatin or irinotecan: 
Data from 12,676 patients from MOSAIC, X-ACT, PETACC-3, C-06, 
C-07 and C89803”, Eur J Cancer, vol 8, pp.114. 
136. Savarese D.M., Gordon J., Smith T.W. et al (1996), “Cerebral 
demyelination syndrome in a patient treated with 5-fluorouracil and 
levamisole. The use of thallium SPECT imaging to assist in 
noninvasive diagnosis--a case report”, Cancer, vol 77, pp.387. 
137. Sawhney R., Sehl M., Naeim A. (2005), “Physiologic aspects of aging: 
impact on cancer management and decision making, part I”, Cancer J, 
vol 11, pp.449. 
138. Schmoll H.J., Cartwright T., Tabernero J. et al (2007), “Phase III trial of 
capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon 
cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients”, J Clin Oncol, vol 
25, pp.102. 
139. Schrag D., Cramer L.D., Bach P.B., Begg C.B. (2001), “Age and adjuvant 
chemotherapy use after surgery for stage III colon cancer”, J Natl 
Cancer Inst, vol 93, pp.850. 
140. Screnci D., McKeage M. (1999), “Platinum neurotoxicity: clinical profiles, 
experimental models and neuroprotective approaches”, J Inorg 
Biochem, vol 77, pp.105–110. 
141. Sehl M., Sawhney R., Naeim A. (2005), “Physiologic aspects of aging: 
impact on cancer management and decision making, part II”, Cancer 
J , vol 11, pp.461. 
142. Smith R.E., Colangelo L., Wieand H.S. et al (2004), “Randomized trial of 
adjuvant therapy in colon carcinoma: 10-year results of NSABP 
protocol C-01”, J Natl Cancer Inst, vol 96, pp.1128. 
143. Sharlene G., Charles L. et al (2004), “Pooled analysis of Fluorouracil - based 
adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and 
by how much?”, J Clin Oncol, vol 22 (10), pp.1797 - 1806. 
144. Stanley R.H., Laury A.A. (2000), Pathology and genetics of tumors of the 
digestive system, IARC Press, pp.104. 
145. Stein B.N., Petrelli N.J., Douglass H.O. et al (1995), “Age and sex are 
independent predictors of 5-fluorouracil toxicity. Analysis of a large 
scale phase III trial”, Cancer, vol 75, pp.11. 
146. Sternberg S.S. (2005), Diagnostical surgical pathology, Lippincott Williams 
and Wilkins, 3th edition, vol 2, pp.1413 - 1461. 
147. Sundararajan V., Mitra N., Jacobson J.S. et al (2002), “Survival associated 
with 5-fluorouracil-based adjuvant chemotherapy among elderly 
patients with node-positive colon cancer”, Ann Intern Med, vol 136, 
pp.349. 
148. Taieb S., Trillet-Lenoir V., Rambaud L et al (2002), “L’hermitte sign and 
urinary retention: atypical presentation of oxaliplatin neurotoxicity in 
four patients”, Cancer, vol 94, pp.2434–2440. 
149. Tejpar S., Bosman F., Delorenzi M. et al (2009), “Microsatellite instability 
(MSI) in stage II and III colon cancer treated with 5FU-LV or 5FU-
LV and irinotecan (PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial)”, 
J Clin Oncol, vol 27 (20), pp.4001. 
150. Tsalic M., Standa G. (2003), “Severe toxicity related to the 
5_fluorouracil/leucovorin combination (the Mayo Clinic regimen): a 
prospective study in colorectal cancer patients”, Am J Clin Oncol, vol 
26, pp. 103-106. 
151. Twelves C., Wong A., Nowacki M.P. et al (2005), “Capecitabine as 
adjuvant treatment for stage III colon cancer”, N Engl J Med, vol 352, 
pp.2696. 
152. Van Cutsem E,, Labianca R., Bodoky G. et al (2009), “Randomized phase 
III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone 
or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: 
PETACC-3”, J Clin Oncol, vol 27, pp.3117. 
153. Wanebo H.J., Rao B., Pinsky C.M. et al (1978), “Preoperative 
carcinoembryonic antigen level as a prognostic indicator in 
colorectal cancer”, N Engl J Med, vol 299 (9), pp. 448 - 451. 
154. Willett C.G., Fung C.Y., Kaufman D.S. et al (1993), “Postoperative 
radiation therapy for high-risk colon carcinoma”, J Clin Oncol, vol 11, 
pp.1112. 
155. Willett C.G., Goldberg S., Shellito P.C. et al (1999), “Does postoperative 
irradiation play a role in the adjuvant therapy of stage T4 colon 
cancer?”, Cancer J Sci Am, vol 5, pp.242. 
156. Wilson R., Lehky T., Thomas R.R. et al (2002), “ Acute oxaliplatin-
induced peripheral nerve hyperexcitability”, J Clin Oncol, vol 20, 
pp.1767–1774. 
157. Wolmark N., Rockette H., Wickerham D.L. et al (1990), “Adjuvant 
therapy of Dukes' A, B, and C adenocarcinoma of the colon with 
portal-vein fluorouracil hepatic infusion: preliminary results of 
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-02”, 
J Clin Oncol, vol 8, pp.1466. 
158. Wolmark N., Rockette H., Fisher B. et al (1993), “The benefit of 
leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy 
for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant 
Breast and Bowel Project protocol C-03”, J Clin Oncol, vol 11, 
pp.1879. 
159. Wolmark N., Rockette H., Mamounas E. et al (1999), “ Clinical trial to 
assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, 
fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and 
levamisole in patients with Dukes' B and C carcinoma of the colon: 
results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-
04”, J Clin Oncol, vol 17, pp.3553. 
160. Wolmark M., Wieand H.S., Kuebler J.P. et al (2005), “A phase III trial 
comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma 
of the colon: results of NSABP Protocol C-07”, J Clin Oncol, vol 23, 
pp.3500. 
161. Wong G.Y., Michalak J.C., Sloan J.A. et al (2005), “A phase III double 
blinded, placebo controlled, randomized trial of gabapentin in 
patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a North 
Central Cancer Treatment Group Study”, Proedings of ASCO 2005, 
pp.8001. 
162. Wu F., Takahashi M., Pegoraro E. et al (2001), “A new mutation in a 
family with cold-aggravated myotonia disrupts Na+ channel 
inactivation”, Neurology, vol 56, pp.878–884. 
163. Yancik R., Ries L.A. (1994), “Cancer in older persons. Magnitude of the 
problem-how do we apply what we know?”, Cancer, vol 74, pp.1995. 
164. Yancik R., Wesley MN., Ries LA. et al (1998), “ Comorbidity and age as 
predictors of risk for early mortality of male and female colon 
carcinoma patients: a population-based study”, Cancer, vol 82, 
pp.2123. 
165. Ychou M., Raoul J.L., Douillard J.Y. et al (2009), “A phase III 
randomised trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2 alone in 
adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802)”, 
Ann Oncol, vol 20, pp.674. 
166. Yoshitani S., Takashima S. (2009), “Efficacy of postoperative UFT 
(Tegafur/Uracil) plus PSK therapies in elderly patients with resected 
colorectal cancer”, Cancer Biother Radiopharm, vol 24, pp.35. 
167. Zalcberg J., Kerr D., Seymour L., Palmer M. (1998), “Haematological and 
non-haematological toxicity after 5-fluorouracil and leucovorin in 
patients with advanced colorectal cancer is significantly associated 
with gender, increasing age and cycle number. Tomudex International 
Study Group”, Eur J Cancer, vol 34, pp.1871.h Stage III colon 
cancer”, J Am Geriatr Soc, vol 57, pp.1403. 
168. Zuckerman I.H., Rapp T., Onukwugha E. et al (2009), “Effect of age on 
survival benefit of adjuvant chemotherapy in elderly patients with 
Stage III colon cancer”, J Am Geriatr Soc, vol 57, pp.1403.