Luận án Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LÊ VĂN THANH
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG 
VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC 
ĐƯỜNG TIÊU HÓA
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI-2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LÊ VĂN THANH
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG 
VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC 
ĐƯỜNG TIÊU HÓA
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc
 Mã số: 9720202
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
2. PGS.TS. Trần Cát Đông
HÀ NỘI-2020
LỜI CAM ĐOAN
	Tôi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong đề tài nghiên cứu có tên” Nghiên cứu bào chế hệ kết dính sinh học của acyclovir để tăng hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa”. Kết quả đề tài này là thành quả nghiên cứu của tập thể mà tôi là một thành viên chính. Tôi đã được chủ nhiệm đề tài và toàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài này vào trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tác giả
Lê Văn Thanh
LỜI CẢM ƠN
Trong những dòng đầu tiên này tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất đến PGS.TS. VŨ THỊ THU GIANG người thầy luôn hết lòng hướng dẫn, giúp đỡ và động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. TRẦN CÁT ĐÔNG đã hướng dẫn tôi thực hiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn cô GS.TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ đã giúp đỡ em trong thời gian làm luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn quý thầy cô, các anh chị đồng nghiệp ở bộ môn Bào chế trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi rất nhiệt tình trong suốt thời gian thực nghiệm tại bộ môn.
Tôi xin chân thành cảm ơn VIỆN KIỂM NGHIỆM THUỐC TRUNG ƯƠNG và VIỆN KIỂM NGHIỆM THUỐC TP HCM đã giúp đỡ tôi hoàn thành tiêu chuẩn cơ sở của đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn quý Thầy Cô trong VIỆN ĐÀO TẠO DƯỢC HỌC VIỆN QUẬN Y đã hướng dẫn và tạo điều kiện tốt cho tôi hoàn thành luận án.
Nghiên cứu sinh
Lê Văn Thanh
MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
ACV
Acyclovir
AUC
Diện tích dưới đường cong
BDDS
Bioadhesive drug delivery systems 
(hệ thuốc kết dính sinh học)
BK
Biểu kiến
CAEMs
Chitosan alginate ethylcellulose
CT
Công thức
Cb
Carbopol
Cmax
Maximum plasma concentration. (Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương)
DĐH
Dược động học
EC
Ethycellulose 
EDV
Virus Epstein-Barr
EtOH
Ethanol tuyệt đối
FDDS
Floating drug delivery systems
( hệ thuốc nổi ở dạ dày)
GPDC
Giải phóng dược chất
GRDF
Gastroretentive Dosage Forms. (hệ kiểm soát thuốc giải phóng thuốc tại dạ dày)
GPKD
Giải phóng kéo dài
HPC
Hydroxy propyl cellulose
HPLC
High-performance liquid chromatography. (Sắc ký lỏng hiệu năng cao)
HPMC
Hydroxy propyl methyl cellulose
HQC
High quality control. (Mẫu kiểm chứng nồng độ cao)
HSV
Virus Herpes simplex
IC50
Half maximal inhibitory concentration. (Nồng độ ức chế 50%)
KSGP
Kiểm soát giải phóng
KDSH
Kết dính sinh học
kl/tt
Khối lượng/thể tích
LLOQ
Lower limit of quantitation. (Giới hạn định lượng dưới)
LQC
Low quality control. (Mẫu kiểm chứng nồng độ thấp)
MKLDLK
Mất khối lượng do làm khô
MQC
Medium quality control. (Mẫu kiểm chứng nồng độ trung bình)
MT
Môi trường
MRT
Mean Residence Time. (Thời gian lưu trú thuốc trung bình)
NaCMC
Natri carboxymethyl cellulose
PCa
Polycarbophyl
PVP
Polyvinyl pyrrolidone
RSD
Relative standard deviation. (Độ lệch chuẩn tương đối)
SD
Standard deviation. (Độ lệch chuẩn)
SEM
Scaning electron microscope. (kính hiển vi điện tử quét).
SKD
Sinh khả dụng
T1/2
Half-life. (Thời gian bán thải)
Tmax
Time to reach the maximum plasma concentration. (Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa trong huyết) tương
TKHH
Tinh khiết hóa học
TCCS
Tiêu chuẩn cơ sở
BP
Bristish Pharmacopoeia. (Dược điển Anh)
USP
United States Pharmacopeia. (Dược điển Mỹ)
VCH
Vi cầu hóa
VKN
Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương
VZV
Virus Varicella- zoster
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1. 	Độ tan của acyclovir ở 37 oC trong các môi trường pH khác nhau	4
1.2. 	Hệ số thấm biểu kiến của acyclovir qua màng tế bào Caco-2	4
1.3. 	Một số biệt dược chứa acyclovir	7
1.4. 	Phân loại polyme kết dính sinh học	18
1.5. 	Một số phương pháp phân tích acyclovir trong huyết tương	33
1.6. 	Một số công trình nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học của một số chế phẩm acyclovir	36
2.1. 	Các nguyên liệu sử dụng trong luận án	39
2.2. 	Điều kiện bảo quản và khoảng thời gian lấy mẫu	47
2.3. 	Nồng độ các mẫu acyclovir trong huyết tương	52
3.1. 	Công thức cho 1 viên khảo sát	57
3.2. 	Khả năng giải phóng dược chất của các mẫu viên nén khảo sát 	58
3.3. 	Khả năng hút nước và kết dính sinh học của các mẫu viên khảo sát 	60
3.4. 	Khả năng nổi của các mẫu viên khảo sát.	61
3.5. 	Các biến độc lập	63
3.6. 	Các biến phụ thuộc	64
3.7. 	Các công thức thực nghiệm	64
3.8. 	Tốc độ chảy, chỉ số nén và hàm ẩm của các khối bột kép	65
3.9. 	Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên	66
3.10. 	Khả năng giải phóng dược chất và kết dính sinh học của các mẫu viên	67
3.11. 	Khả năng nổi và khả năng hút nước của các mẫu viên bào chế	68
3.12. 	Ảnh hưởng của các biến độc lập đến các biến phụ thuộc	71
3.13. 	Kết quả luyện mạng neuron nhân tạo	72
3.14. 	Khả năng giải phóng dược chất và kết dính sinh học của mẫu viên bào chế theo công thức tối ưu và dự đoán	79
3.15. 	Kết quả đánh giá hàm lượng acyclovir trong mẫu bột kép khảo sát ở lô L01	82
3.16. 	Phân tán hàm lượng acyclovir sau trộn tá dược trơn của lô L01	83
3.17. Một số đặc tính của bột kép lô L01	83
3.18. 	Khối lượng và độ cứng của viên ở các tốc độ dập khác nhau	84
3.19. 	Khối lượng và độ cứng của viên khảo sát trên lô L01	85
3.20. 	Hàm lượng của các viên nén acyclovir khảo sát trên lô L01	86
3.21. 	Kết quả thử hòa tan các viên nén khảo sát trên lô L01	87
3.22. 	Lực kết dính sinh học, khả năng nổi, khả năng trương nở của viên trên lô L01	87
3.23. 	Hàm lượng acyclovir trong mẫu bột kép của 3 lô sau trộn bột kép	88
3.24. 	Hàm lượng acyclovir trong mẫu bột kép của 3 lô sau trộn tá dược trơn	89
3.25. 	Một số đặc tính của ba lô bột kép sau khi trộn tá dược trơn	89
3.26. 	Độ trơn chảy của các mẫu bột kép của 3 lô	91
3.27. 	Khối lượng viên nén acyclovir khảo sát trên 3 lô	92
3.28. 	Độ cứng của các viên nén khảo sát trên 3 lô	93
3.29. 	Hàm lượng dược chất trong viên nén của 3 lô khảo sát	94
3.30. 	Độ hòa tan của 3 lô viên nén acyclovir bào chế	95
3.31. 	Lực kết dính sinh học, khả năng nổi, trương nở của viên nén cyclovir khảo sát trên 3 lô bào chế	96
3.32. 	Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng bột kép trước khi dập viên	97
3.33. 	Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa	97
3.34. 	% acyclovir còn lại của các viên nén bảo quản ở điều kiện thực	98
3.35. 	% acyclovir còn lại của các viên nén bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc	99
3.36. 	Độ hòa tan của viên nén acyclovir bảo quản ở điều kiện thực	99
Bảng
Tên bảng
Trang
3.37. 	Độ hòa tan của viên nén acyclovir bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc	100
3.38. 	Thời gian tiềm tàng, lực kết dính sinh học, khả năng trương nở của viên nén acyclovir bảo quản ở điều kiện thực	101
3.39. 	Thời gian tiềm tàng, lực kết dính sinh học, khả năng trương nở của viên nén acyclovir theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc	102
3.40. 	% acyclovir còn lại của viên nén bảo quản trong vỉ ở điều kiện thực	103
3.41.	% acyclovir còn lại của các viên nén bảo quản trong vỉ ở điều kiện lão hóa cấp tốc	104
3.42. 	Độ hòa tan của viên nén acyclovir theo dõi ở điều kiện thực, 	105
3.43.	Độ hòa tan của viên nén acyclovir theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc, 	106
3.44. Thời gian tiềm tàng, lực kết dính sinh học, khả năng trương nở của viên nén acyclovir theo dõi ở điều kiện thực	107
3.45. 	Thời gian tiềm tàng, lực kết dính sinh học, khả năng trương nở của viên nén acyclovir theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc	108
3.46. 	Một số chỉ tiêu chất lượng của mẫu viên acyclovir kết dính sinh học chứa và không chứa bari sulfat	110
3.47. 	Kết quả đánh giá tính tương thích của hệ thống HPLC (n = 6)	113
3.48. 	Ảnh hưởng của mẫu trắng tại thời điểm trùng thời gian lưu (tR ) của acyclovir	114
3.49. 	Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ)	115
3.50. 	Kết quả khảo sát đường chuẩn	116
3.51. 	Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày	117
3.52. 	Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại khác ngày	117
3.53. 	Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của acyclovir	119
3.54. 	Kết quả độ ổn định dung dịch chuẩn gốc thời gian ngắn ở nhiệt độ phòng	119
3.55. 	Kết quả độ ổn định của mẫu huyết tương sau 3 chu kỳ đông - rã	120
Bảng
Tên bảng
Trang
3.56. 	Kết quả độ ổn định của mẫu huyết tương ở nhiệt độ phòng trong thời gian ngắn	121
3.57. 	Kết quả độ ổn định dài ngày của mẫu huyết tương	122
3.58. 	Kết quả độ ổn định của mẫu sau xử lý trong auto-sampler	123
3.59. 	Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác của phương pháp khi pha loãng 2 lần	124
3.60. 	Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác của phương pháp khi pha loãng 4 lần	124
3.61. 	Kết quả đánh giá chất lượng thuốc thử và thuốc đối chứng	125
3.62.	Nồng độ acyclovir (µg/mL) trong huyết tương chó sau khi uống liều đơn viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa	126
3.63.	Nồng độ acyclovir (µg/mL) trong huyết tương chó sau khi uống liều đơn viên nén Zovirax	127
3.64. 	Thông số dược động học của thuốc kết dính sinh học đường tiêu hóa	129
3.65. 	Thông số dược động học của thuốc Zovirax	129
3.66. 	Bảng ANOVA phân tích các thông số dược động học của thuốc thử và thuốc đối chứng	130
3.67. 	Kết quả so sánh giá trị Tmax của 2 thuốc bằng kiểm định phi tham số Wilcoxon	132
DANH MỤC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1. 	Phân loại hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày	11
1.2. 	Cơ chế nổi	13
1.3. 	Cơ chế giải phóng dược chất của hệ tạo khí	14
1.4. 	Quá trình kết dính sinh học 	16
1.5. 	Chất kết dính lỏng lan rộng trên bề mặt tế bào mô 	17
2.1. 	Sơ đồ quy trình bào chế bằng phương pháp dập thẳng	42
2.2. 	Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học chế tạo từ cân Roberval	46
2.3. 	Thử nghiệm in vivo trên chó	49
3.1. 	Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên	58
3.2. 	Lực kết dính sinh học của các mẫu viên bào chế với lượng polyme khác nhau	60
3.3. 	Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên	62
3.4. 	Mức độ cải thiện (%) về khả năng trương nở, kết dính sinh học, giải phóng dược chất sau 8h của 17 công thức viên nén so với viên nén CT1	70
3.5. 	Mặt đáp ảnh hưởng của Cb 934P và NaHCO3 đến lực KDSH của viên ACV 200mg	72
3.6. 	Mặt đáp ảnh hưởng của Cb 934P và HPMC K100M đến lực KDSH của viên ACV 200mg (khối lượng NaHCO3 là 100mg)	73
3.7. 	Mặt đáp ảnh hưởng của Cb 934P và HPMC K100M đến % ACV giải phóng sau 4 giờ(khối lượng NaHCO3 là 100mg)	74
3.8. 	Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaHCO3 đến % ACV giải phóng sau 8 giờ (khối lượng Cb 934P là 70mg)	75
3.9. 	Mặt đáp ảnh hưởng của Cb 934P và NaHCO3 tới khả năng nổi của viên ACV 200mg (khối lượng HPMC K100M là 25mg)	76
3.10. 	Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaHCO3 tới khả năng nổi của viên ACV 200mg (khối lượng Cb 934P là 70mg)	77
Hình
Tên hình
Trang
3.11. 	Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên bào chế theo công thức tối ưu và dự đoán	79
3.12. 	Hình ảnh viên bào chế theo công thức tối ưu trong dung dịch HCl 0,1M	80
3.13. 	Sơ đồ lấy mẫu phân tầng (cỡ mẫu: 10)	81
3.14. 	Đường hồi qui giá trị trung bình và cận biểu diễn sự biến đổi % acyclovir trong viên nén của 3 lô theo thời gian khi bảo quản ở điều kiện thực	103
3.15. 	Kết quả chụp X quang khả năng kết dính sinh học trên chó.	111
3.16. 	Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng có pha chuẩn acyclovir ở nồng độ 2,5 µg/mL	112
3.17. 	Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng	110
3.18. 	Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng có pha chuẩn acyclovir ở nồng độ giới hạn định lượng dưới (0,1 µg/mL)	114
3.19. 	Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ acyclovir trong huyết tương và diện tích pic.	113
3.20. 	Độ hòa tan của thuốc thử và thuốc đối chứng	125
3.21. 	Đường cong nồng độ - thời gian trung bình của 2 thuốc	127
ĐẶT VẤN ĐỀ
	Acyclovir (ACV) là một dẫn chất tổng hợp của acid nucleosid - guanosin có tác dụng mạnh và chọn lọc trên các virus gây bệnh ở người bao gồm Herpes simplex loại 1 và loại 2, Varicella- zoster, Epstein-Barr và Cytomegalo. Ngoài ra dược chất này còn có tác dụng ức chế virus viêm gan B. ACV ức chế chọn lọc quá trình sinh tổng hợp DNA của virus khi chúng xâm nhập vào tế bào [1, 2]. Hiện nay, ACV vẫn là thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị các bệnh kể trên. Nhu cầu về sử dụng các dạng thuốc chứa ACV là rất lớn, nhất là những đợt có dịch bệnh. Hơn nữa trong nhiều trường hợp ACV phải được dùng thời gian dài, ví dụ điều trị để miễn dịch không tái phát Herpes simplex phải dùng thuốc 6 tháng hoặc dài hơn. Tuy nhiên, thuốc có độ tan trong cả nước lẫn dầu đều hạn chế, lại có tính thấm kém [3], thời gian bán thải ngắn (2 - 3 giờ), nếu dùng dạng thuốc qui ước thì phải uống nhiều lần trong ngày (4-6 lần), gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân. Trong điều trị, nhiều dạng bào chế của ACV không thể duy trì nồng độ thuốc mong muốn tại nơi tác dụng nên hiệu quả điều trị không cao. Hơn nữa, ACV được hấp thu chậm và không hoàn toàn (sinh khả dụng đường uống từ 10 đến 20%), chủ yếu ở phần đầu đường tiêu hóa [1]. Vì vậy, việc kéo dài thời gian lưu trú và kiểm soát giải phóng thuốc ở vùng hấp thu tối ưu trên đường tiêu hóa là một trong những biện pháp cải thiện hấp thu và sinh khả dụng (SKD) đường uống của ACV. 
	Hệ kiểm soát giải phóng thuốc kết dính sinh học (KDSH) có khả năng lưu giữ thuốc trên bề mặt niêm mạc tại vùng hấp thu tối ưu nhờ đó góp phần cải thiện hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa [4], [5], [6]. Nghiên cứu phát triển dạng thuốc KDSH và giải phóng kéo dài 12 giờ chứa ACV nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, góp phần tạo ra dạng thuốc mới nhằm phát triển ngành công nghiệp Dược trong nước. Hiện nay tình hình nghiên cứu, sản xuất lưu hành ở trong nước và ngoài nước chưa có các thuốc acyclovir có dạng bào chế hiện đại như kết dính sinh học, nổi, giải phóng kéo dài.
 Chính vì vậy luận án “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa” được tiến hành theo các mục tiêu sau:
Xây dựng được công thức và qui trình bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học tại dạ dày ở qui mô phòng thí nghiệm.
Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh giá được độ ổn định của viên nén acyclovir kết dính sinh học đã bào chế. 
Đánh giá được sinh khả dụng viên nghiên cứu trên chó thí nghiệm.
 Để giải quyết 3 mục tiêu đề ra, đề tài luận án thực hiện các nội dung sau:
Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học đường tiêu hóa.
Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học đường tiêu hóa vớ ... in vitro characterization of floating sustained-release drug delivery systems of polyphenols. Drug Deliv, 20(3-4): 180-189.
51.	Dios P., Pernecker T., Nagy S., et al. (2015), Influence of different types of low substituted hydroxypropyl cellulose on tableting, disintegration, and floating behaviour of floating drug delivery systems. Saudi Pharm J, 23(6): 658-666.
52.	Singh B. N., Kim K. H. (2000), Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention. J Control Release, 63(3): 235-259.
53.	Xu J., Tan X., Chen L., et al. (2019), Starch/microcrystalline cellulose hybrid gels as gastric-floating drug delivery systems. Carbohydr Polym, 215: 151-159.
54.	Ghosh D. R., Rishikesh, Haque A., et al. (2013), Floating drug delivery system: A review. Journal of Drug Discovery and Therapeutics, 1(8): 52-59.
55.	Bagul S. U., Ramakant V. R. (2011), Stomach specific drug delivery systems: A review. IJPRD, 4(4): 147 - 150.
56.	Bruschi M. L., de Freitas O. (2005), Oral bioadhesive drug delivery systems. Drug Dev Ind Pharm, 31(3): 293-310.
57.	Andrews G. P., Jones D. S. (2006), Rheological characterization of bioadhesive binary polymeric systems designed as platforms for drug delivery implants. Biomacromolecules, 7(3): 899-906.
58.	Jones D. S., Bruschi M. L., de Freitas O., et al. (2009), Rheological, mechanical and mucoadhesive properties of thermoresponsive, bioadhesive binary mixtures composed of poloxamer 407 and carbopol 974P designed as platforms for implantable drug delivery systems for use in the oral cavity. Int J Pharm, 372(1-2): 49-58.
59.	Zhao S., Lv Y., Zhang J. B., et al. (2014), Gastroretentive drug delivery systems for the treatment of Helicobacter pylori. World J Gastroenterol, 20(28): 9321-9329.
60.	Verma A., Dubey J., Hegde R. R., et al. (2016), Helicobacter pylori: past, current and future treatment strategies with gastroretentive drug delivery systems. J Drug Target, 24(10): 897-915.
61.	Ranga R., Siva P., Mohd A., et al. (2011), Formulation and evaluation of gastroretentive floating bioadhesive tablets of glipizide. 2.
62.	Haas J., Lehr C. M. (2002), Developments in the area of bioadhesive drug delivery systems. Expert Opin Biol Ther, 2(3): 287-98.
63.	Streubel A., Siepmann J., Bodmeier R. (2006), Gastroretentive drug delivery systems. Expert Opin Drug Deliv, 3(2): 217-233.
64.	Alexander A., Sharma S., Ajaz A., et al. (2011), Theories and Factors affecting Mucoadhesive Drug Delivery Systems: A Review. International journal of Research in Ayurveda and Pharmacy, 2: 1155-1161.
65.	Meka L., Kesavan B., Kalamata V. N., et al. (2009), Design and evaluation of polymeric coated minitablets as multiple unit gastroretentive floating drug delivery systems for furosemide. J Pharm Sci, 98(6): 2122-2132.
66.	Bahri-Najafi R., Mostafavi A., Tavakoli N., et al. (2017), Preparation and in vitro-in vivo evaluation of acyclovir floating tablets. Res Pharm Sci, 12(2): 128-136.
67.	Khairnar G. A., et al (2010), Development of buccal drug delivery system based on mucoadhesive polymers. International Journal of PharmTech Research, 2(1): 719 - 735.
68.	Fahmy R. H. (2012), Statistical approach for assessing the influence of calcium silicate and HPMC on the formulation of novel alfuzosin hydrochloride mucoadhesive-floating beads as gastroretentive drug delivery systems. AAPS PharmSciTech, 13(3): 990-1004.
69.	Pawar V. K., Kansal S., Asthana S., et al. (2012), Industrial perspective of gastroretentive drug delivery systems: physicochemical, biopharmaceutical, technological and regulatory consideration. Expert Opin Drug Deliv, 9(5): 551-565.
70.	Sarparanta M. P., Bimbo L. M., Makila E. M., et al. (2012), The mucoadhesive and gastroretentive properties of hydrophobin-coated porous silicon nanoparticle oral drug delivery systems. Biomaterials, 33(11): 3353-3362.
71.	Gaykar A. J. (2013), Floating-bioadhesive tablets as innovate approach to gastroretention: A review. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1(2): 108 - 111.
72.	Zheng J., Liu C., Bao D., et al. (2006), Preparation and evaluation of floating-bioadhesive microparticles containing clarithromycin for the eradication of Helicobacter pylori. Journal of Applied Polymer Science, 102(3): 2226-2232.
73.	Merzlikine A., Rotter C., Rago B., et al. (2009), Effect of chitosan glutamate, carbomer 974P, and EDTA on the in vitro Caco-2 permeability and oral pharmacokinetic profile of acyclovir in rats. Drug Dev Ind Pharm, 35(9): 1082-1091.
74.	Tao Y., Lu Y., Sun Y., et al. (2009), Development of mucoadhesive microspheres of acyclovir with enhanced bioavailability. Int J Pharm, 378(1-2): 30-36.
75.	Bhosale U. V., Devi K., Choudhary S. (2012), Multiunit floating drug delivery system of acyclovir: development, characterization and in vitro-in vivo evaluation of spray-dried hollow microspheres. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 22(6): 548-554.
76.	Singh B., Kaur A., Dhiman S., et al. (2016), QbD-Enabled Development of Novel Stimuli-Responsive Gastroretentive Systems of Acyclovir for Improved Patient Compliance and Biopharmaceutical Performance. AAPS PharmSciTech, 17(2): 454-465.
77.	Liu H., Pan W., Ke P., et al. (2010), Preparation and evaluation of a novel gastric mucoadhesive sustained-release acyclovir microsphere. Drug Dev Ind Pharm, 36(9): 1098-1005.
78.	Yadav S., Jain S., Prajapati S. (2011), Formulation and In Vitro and In Vivo Characterization of Acyclovir Loaded Mucoadhesive Microspheres. Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 3(1): 441-447.
79.	Md S., Ahuja A., Khar R. K., et al. (2011), Acyclovir-Loaded Chitosan Microspheres for Gastroretention: Development and Evaluation. Journal of Dispersion Science and Technology, 32(9): 1318-1324.
80.	Bhosale U., Kusum D. V., Jain N. (2011), Formulation and optimization of mucoadhesive nanodrug delivery system of acyclovir. J Young Pharm, 3(4): 275-283.
81.	Değim T., Eğlen B., Ocak Ö. (2006), A sustained release dosage form of acyclovir for buccal application: An experimental study in dogs. Journal of Drug Targeting, 14(1): 35-44.
82.	Dias R., Sakhare S., Mali K. (2009), Design and Development of Mucoadhesive Acyclovir Tablet. Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 8: 231-239.
83.	Dias R., Sakhare S., Mali K. (2010), In-vitro Absorption Studies of Mucoadhesive Tablets of Acyclovir. Indian JPharm Educ Res, 44(2): 183 - 188.
84.	Panigrahy R. N., Mahale A. M. (2011), Formulation and In-vitro Evaluation of Bioadhesive Controlled Acyclovir Matrix Tablet. International journal of pharmaceutical innovations 1(2): 28 - 40.
85.	Tavakoli N., Varshosaz J., Dorkoosh F., et al. (2012), Development and evaluation of a monolithic floating drug delivery system for acyclovir. Chem Pharm Bull (Tokyo), 60(2): 172-177.
86.	Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Minh Huệ (2010), Nghiên cứu sinh khả dụng viên nang acyclovir giải phóng kéo dài trên chó. Tạp chí Dược học, 415, tr. 6 - 10.
87.	Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Minh Huệ, Trần Thị Thúy Nga (2012), Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa giải phóng kéo dài 12 giờ. Tạp chí Dược học, 433(5): 40-43.
88.	Nair A. B., Attimarad M., Al-Dhubiab B. E., et al. (2014), Enhanced oral bioavailability of acyclovir by inclusion complex using hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Drug Delivery, 21(7): 540-547.
89.	Kubbinga M., Nguyen M. A., Staubach P., et al. (2015), The Influence of Chitosan on the Oral Bioavailability of Acyclovir--a Comparative Bioavailability Study in Humans. Pharm Res, 32(7): 2241-2249.
90.	Tolle-Sander S., Lentz K. A., Maeda D. Y., et al. (2004), Increased acyclovir oral bioavailability via a bile acid conjugate. Mol Pharm, 1(1): 40-48.
91.	Bahrami G., Mirzaeei S., Kiani A. (2005), Determination of acyclovir in human serum by high-performance liquid chromatography using liquid-liquid extraction and its application in pharmacokinetic studies. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 816(1-2): 327-231.
92.	Bangaru R. A., Bansal Y. K., Rao A. R., et al. (2000), Rapid, simple and sensitive high-performance liquid chromatographic method for detection and determination of acyclovir in human plasma and its use in bioavailability studies. J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 739(2): 231-237.
93.	Jankowski A., Jankowska A. L., Lamparczyk H. (1998), Determination and pharmacokinetics of acyclovir after ingestion of suspension form. J Pharm Biomed Anal, 18(1-2): 249-254.
94.	Peh K. K., Yuen K. H. (1997), Simple high-performance liquid chromatographic method for the determination of acyclovir in human plasma using fluorescence detection. J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 693(1): 241-244.
95.	Groning R., Berntgen M., Georgarakis M. (1998), Acyclovir serum concentrations following peroral administration of magnetic depot tablets and the influence of extracorporal magnets to control gastrointestinal transit. Eur J Pharm Biopharm, 46(3): 285-291.
96.	Attia I. A., El-Gizawy S. A., Fouda M. A., et al. (2007), Influence of a niosomal formulation on the oral bioavailability of acyclovir in rabbits. AAPS PharmSciTech, 8(4): E106.
97.	Lycke J., Malmestrom C., Stahle L. (2003), Acyclovir levels in serum and cerebrospinal fluid after oral administration of valacyclovir. Antimicrob Agents Chemother, 47(8): 2438-2441.
98.	Steingrimsdottir H., Gruber A., Palm C., et al. (2000), Bioavailability of aciclovir after oral administration of aciclovir and its prodrug valaciclovir to patients with leukopenia after chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother, 44(1): 207-209.
99.	Pensado A., Chiu W. S., Cordery S. F., et al. (2019), Stratum Corneum Sampling to Assess Bioequivalence between Topical Acyclovir Products. Pharm Res, 36(12): 180.
100.	Madgulkar A., Bhalekar M. R., Dikpati A. A. (2016), Improving oral bioavailability of acyclovir using nanoparticulates of thiolated xyloglucan. International Journal of Biological Macromolecules, 89: 689-699.
101.	Yadav M., Upadhyay V., Singhal P., et al. (2009), Stability evaluation and sensitive determination of antiviral drug, valacyclovir and its metabolite acyclovir in human plasma by a rapid liquid chromatography–tandem mass spectrometry method. Journal of Chromatography B, 877(8): 680-688.
102.	Chen Y., Alberti I., Kalia Y. N. (2016), Topical iontophoretic delivery of ionizable, biolabile aciclovir prodrugs: A rational approach to improve cutaneous bioavailability. Eur J Pharm Biopharm, 99: 103-113.
103.	Paul S., Kumar A., Yedurkar P., et al. (2013), Design and development of multiple emulsion for enhancement of oral bioavailability of acyclovir. Drug Dev Ind Pharm, 39(11): 1809-1817.
104.	Palma-Aguirre J. A., Absalón-Reyes J. A., Novoa-Heckel G., et al. (2007), Bioavailability of two oral suspension and two oral tablet formulations of acyclovir 400 mg: Two single-dose, open-label, randomized, two-period crossover comparisons in healthy Mexican adult subjects. Clinical Therapeutics, 29(6): 1146-1152.
105.	Kubbinga M., Augustijns P., García M. A., et al. (2019), The effect of chitosan on the bioaccessibility and intestinal permeability of acyclovir. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 136: 147-155.
106.	Fresta M., Fontana G., Bucolo C., et al. (2001), Ocular Tolerability and In Vivo Bioavailability of Poly(ethylene glycol) (PEG)‐Coated Polyethyl‐2‐Cyanoacrylate Nanosphere‐Encapsulated Acyclovir. Journal of Pharmaceutical Sciences, 90(3): 288-297.
107.	Agrawal U., Sharma R., Mody N., et al. (2016), Chapter 14 - Improved oral bioavailability of bioactives through lipid-based nanoarchitectures. Declaration of Interest: The authors report no conflict of interest, In: Surface Chemistry of Nanobiomaterials, Grumezescu A. M., Editor, William Andrew Publishing. pp. 433-462.
108.	Tu J., Wang L., Yang J., et al. (2001), Formulation and pharmacokinetic studies of acyclovir controlled-release capsules. Drug Dev Ind Pharm, 27(7): 687-692.
109.	Zhang J. H., Zhu J. B., Chen X. J., et al. (2001), Pharmacokinetics and bioavailability of sustained release and conventional formulation of acyclovir. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 26(3): 145-8.
110.	Shin S., Kim T. H., Jeong S. W., et al. (2019), Development of a gastroretentive delivery system for acyclovir by 3D printing technology and its in vivo pharmacokinetic evaluation in Beagle dogs. PLoS One, 14(5): e0216875.
111.	Yang Q., Hu Q. (2006), Pharmacokinetics and bioavailability of acyclovir sustained-release tablets in dogs. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 31(1): 17-20.
112.	Amidon G. E., Meyer P. J., Mudie D. M. (2017), Chapter 10 - Particle, Powder, and Compact Characterization, In: Developing Solid Oral Dosage Forms (Second Edition), Qiu Y., Chen Y., Zhang G. G. Z., et al., Editors, Academic Press. pp. 271-293.
113.	Huỳnh Văn Hóa, Lê Thị Thu Vân (2014), Chương 10 – Thuốc viên nén, viên bao và viên tròn, In: Bào chế và sinh dược học, tập 2, ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh. pp. 147 – 190.
114.	Verhoeven J. W. (1996), Glossary of terms used in photochemistry (IUPAC Recommendations 1996). Pure and Applied Chemistry, 68(12): 2223-2286.
115.	Khonsari F., Zakeri-Milani P., Jelvehgari M. (2014), Formulation and Evaluation of In-vitro Characterization of Gastic-Mucoadhesive Microparticles/Discs Containing Metformin Hydrochloride. Iran J Pharm Res, 13(1): 67-80.
116.	S. Pendekal M., K. Tegginamat P. (2012), Formulation and evaluation of a bioadhesive patch for buccal delivery of tizanidine. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2(3): 318-324.
117.	Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (1997), Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. BP 1.
118.	Rowe R. C., Sheskey P. J., Quinn M. E. (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, 6th edition. pp. 110 - 113.
119.	Palmberger T. F., Hombach J., Bernkop-Schnurch A. (2008), Thiolated chitosan: development and in vitro evaluation of an oral delivery system for acyclovir. Int J Pharm, 348(1-2): 54-60.
120.	USP 32 (2009, pp. 263 - 271, 552 - 563, 1428), USP 32, 263 - 271, 552 - 563, 1428.
121.	Bộ Y tế (2017), DĐVN V, tr. 14-17.
122.	WHO (2006), Stability testing of active substances and pharmaceutical products, 1-33.
123.	FDA - CVM (2008), Guidance for Industry: : Drug Stability Guidelines
124.	ICH Topic Q 1 A (R2) Stability Testing of new Drug Substances and Products (2003), Stability testing of new drug substances and products 
125.	Asean guideline on stability study of drug product (Asean guideline on stability study of drug product (2005)), 
126.	FDA - CDER - CMV (2018), Bioanalytical Method Validation, Guidance for Industry. 1-37.
127.	Asean guidelines for Validation of Analytical Procedures (Asean guidelines for Validation of Analytical Procedures (2009)), 
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
SỐ 
THỨ TỰ
DANH MỤC PHỤ LỤC
1
Phụ lục 1
2
Tiêu chuẩn cơ sở.
3
Sắc ký đồ định lượng nồng độ acyclovir trong huyết tương chó thực nghiệm.