Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cắt lớp vi tính, mô bệnh học của viêm tai giữa có cholesteatoma

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN KỲ DUY TÂM
Nghiªn cøu ®Æc ®iÓm l©m sµng, 
c¾t líp vi tÝnh, m« bÖnh häc cña 
viªm tai gi÷a cã cholesteatoma 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN KỲ DUY TÂM
Nghiªn cøu ®Æc ®iÓm l©m sµng, 
c¾t líp vi tÝnh, m« bÖnh häc cña 
viªm tai gi÷a cã cholesteatoma 
Chuyên ngành : Tai - Mũi - Họng
 Mã số : 62720155
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn: 	GS.TS. Nguyễn Đình Phúc
 	PGS.TS. Lê Trung Thọ
HÀ NỘI - 2018
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Kỳ Duy Tâm, nghiên cứu sinh khóa 29 - Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Tai - Mũi - Họng, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy:	 GS.TS. Nguyễn Đình Phúc
 PGS.TS. Lê Trung Thọ
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 21 tháng 11 năm 2017
Tác giả
Nguyễn Kỳ Duy Tâm
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ABC	: Avidin-Biotin-Complex
AP	: Alkaline phosphatase 
BN	: Bệnh nhân
DAB	: Diaminobenzidin 
EAONO	: The European Academy of Otology and Neurotology 
ECM	: Extracellular Matrix 
HIF	: Hypoxia inducible factor
HMMD	: Hóa mô miễn dịch
HU	: Hounsfield Unit 
IL	: Interleukin
JOS	: Japan Otological Society 
KN	: Kháng nguyên
KT	: Kháng thể
LPS	: Lipopolysaccharide 
 MMP	: Matrix Metalloproteinase
NC	: Nghiên cứu
OBK	: Ống bán khuyên
OTN	: Ống tai ngoài
PGE	: Prostaglandin E
TMH	: Tai mũi họng
TN	: Thượng nhĩ
VT	: Viêm tai
VTG	: Viêm tai giữa
VMX	: Viêm mũi xoang
VHHT	: Viêm hô hấp trên
VTXC	: Viêm tai xương chũm
CLVT	: Cắt lớp vi tính
MỤC LỤC
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: 	Phân bố bệnh nhân theo tuổi – giới	50
Bảng 3.2: 	Phân bố theo địa dư	50
Bảng 3.3: 	Phân bố theo bệnh lý liên quan	51
Bảng 3.4: 	Phân bố theo thời gian từ khi viêm tai đến khi phẫu thuật	51
Bảng 3.5:	Phân bố bệnh nhân theo thời gian tái phát	51
Bảng 3.6: 	Phân bố bệnh nhân theo các biến chứng do VT cholesteatoma	52
Bảng 3.7: 	Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân hình thành cholesteatoma	52
Bảng 3.8: 	Triệu chứng cơ năng	53
Bảng 3.9: 	Tính chất chảy mủ theo mùi	54
Bảng 3.10: 	Tính chất chảy mủ theo màu sắc	54
Bảng 3.11: 	Tính chất chảy mủ theo thời gian 	54
Bảng 3.12: 	Tính chất chảy mủ theo hình thái	55
Bảng 3.13: 	Vị trí lỗ thủng màng nhĩ	55
Bảng 3.14: 	Tính chất lỗ thủng 	55
Bảng 3.15: 	Phân bố theo loại nghe kém	56
Bảng 3.16: 	Phân bố theo chỉ số ABG	56
Bảng 3.17: 	Phân bố theo loại tổn thương	57
Bảng 3.18: 	Phân bố vị trí theo tổn thương cholesteatoma khu trú	57
Bảng 3.19: 	Phân bố theo vị trí tổn thương cholesteatoma lan tỏa	58
Bảng 3.20: 	Tổn thương cholesteatoma trên CLVT	59
Bảng 3.21: 	Hình ảnh cholesteatoma trên MRI	60
Bảng 3.22: 	Tổn thương biến chứng trên MRI	61
Bảng 3.23: 	Đặc điểm hình thái biểu mô phủ và mô đệm	62
Bảng 3.24: 	Tỷ lệ và mức độ xâm nhập viêm trong khối cholesteatoma	62
Bảng 3.25: 	Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn biểu mô vảy	64
Bảng 3.26: 	Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn collagenase	64
Bảng 3.27: 	Tỷ lệ bộc lộ collagenase theo nhóm bệnh 	65
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. 	Phân loại vị trí cholesteatoma 	16
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. 	Thành trong hòm nhĩ 	5
Hình 1.2. 	Thành ngoài của hòm nhĩ 	6
Hình 1.3. 	Khối cholesteatoma mắc phải qua soi tai 	18
Hình 1.4. 	Khối cholesteatoma mắc phải quan sát trong lúc phẫu thuật 	18
Hình 1.5. 	Cấu trúc chuỗi Collagen	23
Hình 1.6. 	Miền cấu trúc của MMPs	24
Hình 1.7. 	Collagenase dương tính (màu nâu) trong mô đệm biểu mô vách nang cholesteatoma x 100.	29
Hình 1.8. 	Collagenase âm tính (không có màu nâu) trong mô đệm biểu mô vách nang cholesteatoma x 100.	29
Hình 1.9.	Kỹ thuật Western blotting	30
Hình 1.10. 	Băng chứa collagenase 	30 
Hình 1.11. 	Băng chứa MMP 	30
Hình 1.12 	Hình ảnh cholesteatoma qua soi tai 	31
Hình 1.13. 	Lát cắt ngang thấy cholesteatoma lấp đầy hốc chũm tai bên phải 	33
Hình 1.14. 	Lát cắt đứng ngang thấy cholesteatoma hòm nhĩ tai trái 	33
Hình 1.15. 	CHT-T1W cho thấy khối cholesteatoma không tăng tín hiệu 2 bên tai 	35
Hình 1.16. 	CHT-T2W cho thấy hình ảnh khối Cholesteatoma tăng tín hiệu 2 bên tai 	35
Hình 2.1. 	Mặt cắt đứng ngang	43
Hình 2.2. 	Mặt cắt ngang	43
Hình 2.3. 	Bộ nội soi TMH	47
Hình 2.4. 	Optic 0o loại 4 mm	48
Hình 2.5. 	Optic 0o loại 2,7 mm	48
Hình 3.1. 	Cholesteatoma thượng nhĩ sau xẹp nhĩ	53
Hình 3.2. 	Cholesteatoma hòm nhĩ sau đặt OTK	53
Hình 3.3. 	Cholesteatoma hòm nhĩ tái phát sau phẫu thuật tai phải	56
Hình 3.4. 	Lỗ thủng màng căng bờ không sát xương tai phải	56
Hình 3.5. 	Nghe kém dẫn truyền ABG > 40dB	57
Hình 3.6. 	Nghe kém hỗn hợp ABG > 40dB	57
Hình 3.7.	 Lát cắt đứng ngang cho thấy hình ảnh cholesteatoma khu trú trung nhĩ bên trái	58
Hình 3.8. 	Lát cắt ngang cho thấy hình ảnh cholesteatoma khu trú thượng nhĩ trong bên tai trái	58
Hình 3.9. 	Lát cắt ngang cho thấy hình ảnh bộc lộ màng não bên trái	60
Hình 3.10. 	Lát cắt đứng ngang cho thấy hình ảnh rò OBK ngoài tai phải	60
Hình 3.11. 	MRI-T1W cho thấy viền tăng tín hiệu xung quanh khối cholesteatoma tai trái	61
Hình 3.12. 	MRI-T2W cho thấy hình ảnh cholesteatoma đầy hốc chũm tai trái	61
Hình 3.13. 	MRI-T2W cho thấy hình ảnh ổ áp xe não bên trái không ngấm thuốc, vùng ngoại vi ngấm thuốc mạnh sau tiêm	61
Hình 3.14. 	Lớp biểu mô vảy trong khối cholesteatoma. HE x 200.	63
Hình 3.15. 	Hình ảnh nang biểu bì. HE x 200.	63
Hình 3.16. 	Vùng chuỗi xương con bị thoái hóa hoại tử. HE x 200.	63
Hình 3.17. 	Vùng chuỗi xương con bị hoại tử, ngấm canxi. HE x 400.	64
ĐẶT VẤN ĐỀ
Cholesteatoma đã được đề cập từ khá lâu trong y văn [1], được thừa nhận là một tổn thương phá hủy xương chũm bởi khả năng ăn mòn, phá hủy các cấu trúc lân cận dẫn tới nhiễm trùng, chảy tai, phá hủy xương làm giảm sức nghe, liệt thần kinh mặt, rò mê nhĩ, viêm tắc tĩnh mạch bên [2]. Cholesteatoma còn là nguyên nhân của các biến chứng nguy hiểm như viêm màng não, áp xe não gây nguy hiểm đến tính mạng của người bệnh [3],[4]. Điều trị chủ yếu là phẫu thuật, tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật còn cao, nhất là phẫu thuật kín.
Trên thế giới, theo Tos ở Đan Mạch tỷ lệ mắc 3 cholesteatoma trẻ em và 12 cholesteatoma người lớn trong 100.000 dân [5]; theo Kemppainen ở Phần Lan tỷ lệ 9 cholesteatoma trong 100.000 dân [6].
Ở Việt nam, theo thống kê năm 2012 tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung Ương có 22% bệnh nhân điều trị VTXC và có 237 bệnh nhân cholesteatoma (8%) trong đó có tới 11% biến chứng do cholesteatoma gây ra. 
Nhiều nghiên cứu chứng minh sự tồn tại của cholesteatoma đã được công nhận trong hơn ba thế kỷ; tuy nhiên, bản chất của tổn thương vẫn chưa đạt được sự đồng thuận. Mặc dù thuật ngữ keratoma mới mô tả chính xác đặc điểm mô bệnh học của tổn thương này nhưng thuật ngữ cholesteatoma vẫn được ưa dùng rộng rãi. Bệnh sinh của cholesteatoma còn nhiều tranh luận, có giả thuyết cho rằng đó là sự hình thành bẩm sinh, có giả thuyết cho rằng đây là tổn thương do dị sản của biểu mô hô hấp (biểu mô trụ giả tầng) thành biểu mô vảy hoặc do nhiễm khuẩn kết hợp với tế bào vảy của da thoát vị [7]. Những giả thuyết này đều có những bằng chứng nhất định và có những người đồng tình, ủng hộ [8]. Mặc dù còn tranh luận song hiện nay, đại đa số các tác giả đều thừa nhận thuyết hình thành khối cholesteatoma là do quá trình dị nhập của lớp biểu mô vảy ống tai, màng nhĩ vào trong hòm tai qua lỗ thủng hay túi co kéo hình thành trong quá trình viêm tai [9]. 
Cholesteatoma là một tổn thương dạng nang không phải ung thư, bắt nguồn từ một phát triển bất thường của các tế bào biểu mô vảy sừng hóa trong xương thái dương [10],[11], thường được mô tả như là "da ở sai vị trí" [12]. Phát triển bất thường này là xâm lấn tại chỗ và có khả năng phá hủy các cấu trúc trong tai giữa, các tế bào vảy này có thể được tái tạo lại trong một môi trường nhiễm trùng mạn tính, làm tăng khả năng phá hủy xương của cholesteatoma [13]. Chlesteatoma ở tai rất nguy hiểm và không bao giờ được phép bỏ sót; vì nếu không phát hiện và can thiệp kịp thời, cholesteatoma có thể trở nên rất nguy hiểm do tình trạng nhiễm trùng sẽ lan vào vùng lân cận, phá hủy xương để vào tai trong, vào não... Đây là bệnh nguy hiểm, không thể điều trị khỏi bằng nội khoa, nhất thiết phải điều trị bằng can thiệp phẫu thuật [14]. Nếu không được điều trị, bệnh nhân có thể bị điếc, viêm màng não, áp xe não, thậm chí tử vong. 
Chẩn đoán viêm tai xương chũm cholesteatoma thường dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, mô bệnh học và xét nghiệm vi khuẩn [15],[16],[17],[18]. 
Để góp phần tìm hiểu các dấu hiệu lâm sàng, hình ảnh tổn thương trên phim CLVT, chứng minh các thành phần của khối cholesteatoma (thành phần biểu mô vẩy, enzyme gây phá hủy xương là collagenase) bằng kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch, chúng tôi lựa chọn đề tài: 
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cắt lớp vi tính, mô bệnh học của viêm tai giữa có cholesteatoma”.
+ Mục tiêu 1 là: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cắt lớp vi tính, mô bệnh học của viêm tai giữa có cholesteatoma.
+ Mục tiêu 2 là: Xác định sự hiện diện của thành phần biểu mô vảy và collagnase trong khối cholesteatoma bằng kỹ thuật mô bệnh học và hóa mô miễn dịch.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU CHOLESTEATOMA
1.1.1. Trên thế giới
Cholesteatoma được phát hiện và mô tả lần đầu tiên vào năm 1828 bởi nhà bệnh học người Pháp Cruveihier, với tên gọi là “U lóng lánh” [1]. Đến năm 1838 nhà sinh lý học người Đức Johannes Muller đã đặt tên cho chúng là cholesteatoma. Năm 1855, Virchow coi cholesteatoma là một khối u phát sinh từ việc dị sản của các tế bào trung mô để thành tế bào biểu mô dạng biểu bì phát triển trong ống tai. Von Trolsch 1868 cho rằng cholesteatoma là dạng cô đặc của dịch rỉ viêm của niêm mạc tai giữa viêm mạn tính, mủ cô đặc được bao quanh bởi phản ứng bong vảy của niêm mạc tai giữa. Năm 1889 Habermann đã mô tả hiện tượng viêm thượng nhĩ trong viêm tai xương chũm mạn tính, sau đó ông nghiên cứu nguyên nhân viêm tai xương chũm mạn tính có cholesteatoma. Đến năm 1890 Bezold cho là biểu bì vảy có thể lọt vào tai giữa qua lỗ thủng và phát triển thành cholesteatoma và 1933 Wittmack đã đưa ra giả thuyết về sự hình thành cholesteatoma thượng nhĩ trong viêm tai xương chũm mạn tính, mặc dù ông chưa chỉ rõ vai trò của vòi nhĩ làm giảm sự thông khí [1]. Năm 2014 Armentano và CS cho biết đã có bằng chứng về cholesteatoma tai có từ thời tiền sử (900-800 năm trước công nguyên) được tìm thấy ở bộ xương phụ nữ hóa thạch trong di tích khảo cổ của La Cova des Pas nằm trên đảo Minorca, ở phía tây Địa Trung Hải [19]. 
Trong suốt nửa đầu thế kỷ 20, cholesteatoma chỉ được chẩn đoán khi đã có biểu hiện ra bên ngoài, phẫu thuật được tiến hành bằng mở xương chũm và quan sát tổn thương bằng mắt thường [20]. 
1.1.2. Ở Việt Nam
Năm 1957, Nguyễn Năng Kỳ đã nhận xét về những dấu hiệu điện quang của cholesteatoma ở bệnh tai người Việt Nam chụp kiểu Schuller [21]. Năm 1996, Nguyễn Thu Hương bước đầu tìm hiểu về cholesteatoma trong viêm tai xương chũm mạn tính [22]. Vào năm 2000, Nguyễn Tấn Phong đã đưa ra một giả thuyết về sự hình thành cholesteatoma thượng nhĩ [1]. Lê Hồng Ánh 2003 đã nghiên cứu về hình thái lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị viêm thượng nhĩ [23]. Năm 2005, Nguyễn Xuân Nam đã nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và hình ảnh CLVT cholesteatoma tai [24]. Năm 2006, Lê Văn Khảng đã nghiên cứu về đặc điểm cắt lớp vi tính của viêm tai cholesteatoma [25], đến năm 2011, Nguyễn Anh Quỳnh đã nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị viêm tai cholesteatoma trẻ em [26].
1.2. GIẢI PHẪU XƯƠNG CHŨM 
1.2.1. Tai giữa: Nằm giữa tai ngoài và tai trong, gồm có hòm nhĩ và vòi nhĩ.
1.2.1.1. Hòm nhĩ: Là một khoảng trống chứa không khí, nằm trong xương thái dương. Hòm nhĩ được chia làm ba phần thượng nhĩ, trung nhĩ và hạ nhĩ [27] và giống như một thấu kính 2 mặt lõm có 6 thành nằm theo mặt phẳng dọc đứng chếch từ trước ra sau. 
- Thành trên: Trần hòm tai, là lớp xương mỏng ngăn cách tai giữa với não. Nhiễm trùng của tai giữa có thể lan truyền đến màng não qua trần hòm tai.
- Thành dưới: Sàn hòm tai, là một mảnh xương hẹp, mỏng ngăn cách hòm tai với hố tĩnh mạch cảnh. 
- Thành trong: Liên quan trực tiếp cấu trúc của tai trong, ở thành này có:
+ Ụ nhô: Là một lồi tròn do vòng thứ nhất của ốc tai tạo nên. 
+ Cửa sổ ốc tai (cửa sổ tròn): Ở phía sau ụ nhô được đậy bởi màng nhĩ phụ.
+ Cửa sổ tiền đình hay cửa sổ bầu dục: Ở phía sau trên ụ nhô, có đế xương bàn đạp gắn vào.
+ Xoang nhĩ: Hõm nằm giữa cửa sổ tròn và cửa sổ bầu dục liên quan đoạn bóng của ống bán khuyên sau.
+ Lồi thần kinh mặt: Do đoạn II của ống thần kinh mặt tạo nên, lớp xương bọc thần kinh mặt rất mỏng nên khi VTG thần kinh mặt có thể bị tổn thương.
+ Lồi ống bán khuyên ngoài: Nằm phía trên lồi thần kinh mặt.
+ Mỏm hình ốc: Nằm phía trên ụ nhô, có gân cơ căng màng tai (cơ búa) thoát ra đỉnh mỏm.
Hình 1.1. Thành trong hòm nhĩ [28]
- Thành ngoài (Thành màng): Gồm có hai phần:
+ Phần trên: Xương tường thượng nhĩ.
+ Phần dưới: Màng tai, bờ của màng tai gắn vào rãnh nhĩ bởi vòng sụn xơ. 
- Màng nhĩ: Hình bầu dục lõm ở giữa ngã ra trước, phía ngoài có ba lớp, biểu mô, lớp xơ, lớp niêm mạc. Đường kẻ dọc theo cán búa và đường kẻ vuông góc với đường trên ở rốn nhĩ chia màng nhĩ thành 4 phần không đều nhau. 
- Thành trước (Thành động mạch cảnh): Rộng phía trên hơn ở dưới. Có vách xương mỏng ngăn cách hòm tai với động mạch cảnh trong, vì vậy khi viêm tai giữa có thể bị đau tai theo nhịp mạch đập.
 Hình 1.2. Thành ngoài của hòm nhĩ [28]
- Thành sau hay hang chũm:
+ Ở trên có sào đạo thông với sào bào.
+ Phía dưới ngách thượng nhĩ là mỏm tháp có gân cơ bàn đạp chui ra tới bám vào cổ xương bàn đạp.
+ Phía sau hòm nhĩ của phần xương chũm có đoạn 2 và đoạn 3 của dây thần kinh mặt nằm trong ống Fallope. 
* Hòm tai được chia làm 3 phần:
- Thượng nhĩ: là một phần của tai giữa, có hệ thống xương con và dây chằng treo búa, đe chia thượng nhĩ thành 2 ngăn, ngăn ngoài và ngăn trong, chỉ có ngăn trong thông xuống hạ nhĩ.
+ Thượng nhĩ ngoài: có dây chằng cổ xương búa chia làm 2 ngăn, ngăn trên Kretschaman, ngăn dưới là Prussack.
+ Thượng nhĩ trong: liên quan với sào đạo ở phía sau và tầng dưới của hòm nhĩ ở phía trước. Thượng nhĩ rất kém thông khí, là nơi dễ hình thành túi co kéo, liên quan đến sự hình thành cholesteatoma thượng nhĩ.
- Trung nhĩ: Nằm giữa thượng nhĩ và hạ nhĩ, ngang mức cán xương búa ở trên và ngang mức bờ dưới ống tai ngoài ở dưới.
- Hạ nhĩ: Ở phía dưới trung nhĩ, là phần thấp nhất của hòm nhĩ, ít khi liên quan đến bệnh tích cholesteatoma.
1.2.1.2. Vòi nhĩ (Eustachi): Là một ống sụn xương nối liền hòm nhĩ và vòm mũi họng. Vòi nhĩ có tác dụng làm cân bằng áp lực ở hai phía cả màng nhĩ đảm bảo cho sự hoạt động ... oma after canal wall-up tympanoplasty. Otol Neurotol, 29(1): p. 16-8.
Phelps P.D. and A. Wright (1990), Imaging cholesteatoma. Clin Radiol, 41(3): p. 156-62.
Mafee M.F. (1993), MRI and CT in the evaluation of acquired and congenital cholesteatomas of the temporal bone. J Otolaryngol, 22(4): p. 239-48.
De Foer B. (2013), The value of magnetic resonance imaging in the preoperative evaluation and the postoperative follow-up of middle ear cholesteatoma. JBR-BTR, 96(2): p. 106-7.
Bartnik W., A. Bartnik-Krystalska, and M. Szewczyk (1998), Congenital cholesteatoma of temporal bone. Otolaryngol Pol, 52(5): p. 619-23.
Maeta M., et al. (2003), Surgical intervention in middle-ear cholesterol granuloma. J Laryngol Otol, 117(5): p. 344-8.
Nikolaidis V., et al. (2010), Cholesterol granuloma presenting as a mass obstructing the external ear canal. BMC Ear Nose Throat Disord, 10: p. 4.
Pfister M.H., R.K. Jackler, and L. Kunda (2007), Aggressiveness in cholesterol granuloma of the temporal bone may be determined by the vigor of its blood source. Otol Neurotol, 28(2): p. 232-5.
Chang C.C. and M.K. Chen (2000), Canal-wall-down tympanoplasty with mastoidectomy for advanced cholesteatoma. J Otolaryngol, 29(5): p. 270-3.
Wang L., R. Zhang, D. Zhang (2012), Canal-wall-down mastoidectomy and tympanoplasty surgery preserving chorda tympani nerve integrality. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi, 26(16): p. 742-3.
Gaillardin L., et al.(2012), Canal wall up tympanoplasty for middle ear cholesteatoma in adults: modeling cartilage. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis, 129(2): p. 82-6.
Zelikovich E.I. (2004), Computed tomography (CT) of the temporal bone in diagnosis of acquired cholesteatoma of the middle ear. Vestn Otorinolaringol, (5): p. 28-32.
Ishii K., et al. (1991), Middle ear cholesteatoma extending into the petrous apex: evaluation by CT and MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol, 12(4): p. 719-24.
Vercruysse J.P., et al. (2006), The value of diffusion-weighted MR imaging in the diagnosis of primary acquired and residual cholesteatoma: a surgical verified study of 100 patients. Eur Radiol, 16(7): p. 1461-7.
Ganaha A., et al. (2011), Efficacy of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the diagnosis of middle ear cholesteatoma. Auris Nasus Larynx, 38(3): p. 329-34.
Tos, Helms, Plester et al (1993), Tos M. Manual of Middle Ear Surgery, Vol. 1. Stuttgart: Georg Thieme-Verlag. 
Helms J. (1996), Sanierende und rekonstruktive Operationen an Gehörgang, Mittelohr und Felsenbein. In: Kopf- und Halschirurgie Bd.Stuttgart: Thieme Verlag, 1996: 67–129.
Plester D, Hildmann H, Steinbach E. (1989), Atlas der Ohrchirurgie. Stuttgart: Kohlhammer. 
Jahnke K, Khatib M, Rau U. (1985), Langzeitergebnisse nach Choles- teatomchirurgie. Lar Rhinol Otol; 64: 238–242.
Jahnke K. (1987), Fortschritte der Mikrochirurgie des Mittelohres. HNO 1987; 35: 1–13.
Steinbach E. (1991), Zur Einlage eines Tubenimplantates bei Belüftungsstörungen des Mittelohres. Arch Otorhinolaryngol; Suppl. II: 271–272. 
Lieberum B, Jahnke K. (1996), Der goldene Tubendraht zur temporären oder permanenten Implantation. HNO; 44: 140-142.
Lê Văn Khảng (2006), Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh cắt lớp vi tính của viêm tai giữa mạn có cholesteatoma. Luận văn thạc sỹ y học, 2006. trường Đại học Y Hà Nội.
Võ Tấn (1991), Bệnh về tai. Tai Mũi họng thực hành tập II, 1991. Nhà xuất bản Y học Hà Nội: p. Tr. 5 - 16.
Abramson, M., H. Moriyama, and C.C. Huang (1984), Pathogenic factors in bone resorption in cholesteatoma. Acta Otolaryngol, 1984. 97(5-6): p. 437-42.
Nguyễn Trường Sơn (2008), Biến chứng nội sọ do tai; liệt thần kinh VII do tai. Tai Mũi họng nhập môn, 2008. Nhà xuất bản Y Học: 
p. Tr. 157 - 163.
Ngô Ngọc Liễn (1996), Cholesteatoma. Giản yếu Tai Mũi Họng, tập 1 tai xương chũm, 1996. Nhà xuất bản y học: p. Tr. 102 - 108.
McDonald, T.J., D.T. Cody, and R.E. Ryan, Jr. (1984), Congenital cholesteatoma of the ear. Ann Otol Rhinol Laryngol, 1984. 93(6 Pt 1): p. 637-40.
Zechner, G. (1985), Origin of acquired middle ear cholesteatoma. Laryngol Rhinol Otol (Stuttg), 1985. 64(2): p. 67-72.
Akimoto, R., et al. (2000), Acquired and congenital cholesteatoma: determination of tumor necrosis factor-alpha, intercellular adhesion molecule-1, interleukin-1-alpha and lymphocyte functional antigen-1 in the inflammatory process. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec, 2000. 62(5): p. 257-65.
Nguyễn Tấn Phong (2000), Một giả thuyết về Cholesteatoma. Tạp chí thông tin y dược, 2000(10): p. Tr. 30-33.
Cao Minh Thành (2001) , Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm tai giữa mạn có tổn thương xương con tại viện Tai mũi Họng TW. Luận văn thạc sỹ y học. Trường Đại học Y Hà Nội.
McDonald, T.J., D.T. Cody, and R.E. Ryan, Jr., Congenital cholesteatoma of the ear. Ann Otol Rhinol Laryngol, 1984. 93(6 Pt 1): p. 637-40.
Zechner, G., [Origin of acquired middle ear cholesteatoma]. Laryngol Rhinol Otol (Stuttg), 1985. 64(2): p. 67-72.
Mohsen, A.M. and Y.M. El-Kashif., The role of high resolution computed tomography (HRCT) in evaluation of cholesteatoma, radiosurgical correlation. EL-MINIA MED., BULL., VOL. 16, NO. 1, JAN., 2005, 2005.
Nguyễn Quang Tú, N.T.N.D., Nguyễn Thành lợi, Khảo sát tương quan hình ảnh Schuller, CT scan với bệnh tích trong phẫu thuật viêm tai giữa mạn tính Cholesteatoma. Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, 2009(13): p. Tr. 194-200.
Abramson, M., H. Moriyama, and C.C. Huang, Pathogenic factors in bone resorption in cholesteatoma. Acta Otolaryngol, 1984. 97(5-6): p. 437-42.
Lemmerling M, De Foer B (2004). Imaging of cholesteatomatous and non-cholesteatomatous middle ear disease. In: Lemmerling M, Kollais S, editors. Radiology of the Petrous Bone. Berlin: Springer. p. 31-47.
Harnsberger R (2004). Diagnostic Imaging: Head and Neck. Salt Lake City, UT: Amirsys. p. 25-6.
Valvassori GE, Hemmati MA (2010). Imaging of the temporal bone. In: Gulya J, Minor LB, Poe DS, editors. Surgery of the Ear Glasscock - Shambaugh. 6 th ed. USA: PMPH. p. 255-7. 
Baráth K, Huber AM, Stämpfli P, Varga Z, Kollias S (2011). Neuroradiology of cholesteatomas. AJNR Am J Neuroradiol; 32:221-9.
De Foer B, Vercruysse JP, Offeciers E, Casselman E (2008). MR of cholesteatoma. In: Keir J, Moffat D, Sudhoff H, eds. Recent advantages in Otolaryngology. The Royal society of Medicine Press, London; 1-23.
Tierney PA, Pracy P, Blaney SP, Bowdler DA (1999). An assessment of the value of the preoperative computed tomography scans prior to otoendoscopic ‘second look’ in intact canal wall mastoid surgery. Clin Otolaryngol Allied Sci. 24:274- 276.
Blaney SP, Tierney P, Oyarazabal M, Bowdler DA (2000). CT scanning in “second look” combined approach tympanoplasty. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord). 121:79-81.
Jindal M, Doshi J, Srivastav M, Wilcock D, Irving R, De R. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the management of cholesteatoma. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2010 Feb. 267(2):181-5.
Liu DP, Bergeron RT. Contemporary radiologic imaging in the evaluation of middle ear-attic-antral complex cholesteatomas. Otolaryngol Clin North Am. 1989 Oct. 22(5):897-909. 
Tierney PA, Pracy P, Blaney SP, Bowdler DA. An assessment of the value of the preoperative computed tomography scans prior to otoendoscopic 'second look' in intact canal wall mastoid surgery. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1999 Aug. 24(4):274-6.
Lemmerling MM, De Foer B, VandeVyver V, Vercruysse JP, Verstraete KL. Imaging of the opacified middle ear. Eur J Radiol. 2008 Jun. 66(3):363-71.
Park MH, Rah YC, Kim YH, Kim JH (2011). Usefulness of computed tomography Hounsfield unit density in preoperative detection of cholesteatoma in mastoid ad antrum. Am J Otolaryngol; 32(3):194-7.
Sirigiri RR, Dwaraknath K (2011). Correlative study of HRCT in attico-antral disease. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg; 63:155-8. 
Mafee MF, Levin BC, Applebaum EL, Campos M, James CF(1988). Cholesteatoma of the middle ear and mastoid. A comparison of CT scan and operative findings. Otolaryngol Clin North Am; 21:265-93.
O'Reilly BJ, Chevretton EB, Wylie I, Thakkar C, Butler P, Sathanathan N, et al (1991). The value of CT scanning in chronic suppurative otitis media. J Laryngol Otol; 105:990-4. 
Shaffer KA, Haughton VM, Wilson CR (1980). High resolution computed tomography of the temporal bone. Radiology; 134:409-14.
Sandeep Sreedhar, Kailesh Pujary, Ashish Chandra Agarwal, R Balakrishnan (2015). Role of high-resolution computed tomography scan in the evaluation of cholesteatoma: A correlation of high-resolution computed tomography with intra-operative findings. Indian Journal of Otology.  Volume 21, Issue 2,  Page : 103-106.
Jackler RK, Dillon WP, Schindler RA (1984). Computed tomography in suppurative ear disease: A correlation of surgical and radiographic findings. Laryngoscope; 94:746-52.
Abramson M & Huang C (1977) In: Cholesteatoma First International Conference. Ed. B F McCabe et al. Aesculapius Publishing Company, Birmingham, Alabama; pp 162-166
Jose Evandro Andrade Prudente de Aquino, Nelson Alvares Cruz Filho, Julia Negro Prudente de Aquino (2011). Epidemiology of middle ear and mastoid cholesteatomas. Study of 1146 cases. Braz J Otorhinolaryngol. 77(3):341-7.
Salvinelli F, Trivelli M, Greco F, and Linthicum JR FH (1999). Cholesteatomatous otitis media: histopathological changes A post mortem study on temporal bones . European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 3: 183-187.
Rodrigo Faller Vitale; Celina Siqueira Barbosa Pereira; Adriana Leal Alves; Jose Humberto Tavares Guerreiro Fregnani; Fernando Quintanilha Ribeiro (2011). TNF-R2 expression in acquired middle ear cholesteatoma. Brazilian Journal of Otorhinolaryngology. Vol.77, No.4; 78-81.
Amar MS; Wishahi HF; Zakhary MM. Clinical and biochemical studies of bone destruction in cholesteatoma. J Laryngol Otol. 1996;110(6):534-9.
Kuczkowski J, Bakowska A, Mikaszewski B (2004). Immunomorphological evaluation of cholesteatoma. Otolaryngol Pol; 58(2):289-95.
Mohammed Bassiouny, Nahed Badour, Ahmed Omran and Hani Osama (2012). Histopathological and immunohistochemical characteristics of acquired cholesteatoma in children and adults. Egyptian Journal of Ear, Nose, Throat and Allied Sciences. Vol 13; 7-12.
David J. Dabbs (2010). Diagnostic immunohistochemistry: theranostic and genomic applications. Copyright © 2010, 2006, 2002 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Third Edition. ISBN: 978-1-4160-5766-6; 256- 269.
David J. Dabbs (2014). Diagnostic immunohistochemistry: theranostic and genomic applications. Copyright © 2014, 2010, 2006, 2002 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. 4th Edition. ISBN: 978-1-4160-5766-6; 212- 216.
Wato M, Chen Y, Fang Y-R, He Z-X, Wu L-Y, Bamba Y, Hida T, Hayashi H, Ueda M and Tanaka A (2006). Immunohistochemical expression of various cytokeratins in ameloblastomas. Oral Med Pathol; 11: 67-74, ISSN 1342-0984.
Keehyun Park, Young-Myoung Chun, and Hong-Joon Park (1994). Cytokeratin Immunohistochemistry of Acquired Cholesteatoma in Middle Ear. Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1994;37(1): 5-13.
Daniel Broekaert, Sabine Leperque, Dirk Boedts et al (1992). Immunohistochemical Analysis of the Cytokeratin Expression in Middle Ear Cholesteatoma and Related Epithelial Tissues. Annals of Otology, Rhinology & Laryngology. Vol 101, Issue 11, 92-96.
Sela-Passwell N., Rosenblum G., Shoham T., Sagi I. (2010). Structural and functional bases for allosteric control of MMP activities: can it pave the path for selective inhibition? Biochim Biophys Acta, 1803(1), pp. 29–38.
Braz J Otorhinolaryngol. 2012 Jun;78(3):116-21.
Sadri Yulius, Harry Agustaf Asroel, Askaroellah Aboet, Fotarisman Zaluchu. Correlation of Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9)
expression and bone destruction in Chronic Suppurative Otitis Media (CSOM) patients with cholesteatoma at Adam Malik General Hospital
Medan – Indonesia. Bali Medical Journal (Bali Med J) 2018, Volume 7, Number 1: 195-200 P-ISSN.2089-1180, E-ISSN.2302-2914
Schmidt M, Grunsfelder P, Hoppe F. Up-regulation of matrix metalloprotease-9 in middle ear cholesteatoma– correlations with growth factor expression in vivo?, Eur Arch Otorhinolaryngol. 2001; 258:472–76.
Jesionek D, Szyman´ski M, Kurzepa J, GołEbek W, Stryjecka-Zimmer M. Gelatinolytic Activity of Matrix Metalloproteinases 2 and 9 in Middle Ear Cholesteatoma. Journal of Otolaryngology-Head & Neck Surgery. 2008; 37(4):1-6.
Olszewska E, Matulka M, Mroczko B, Pryczynicz A, Kemona A, Zmitkowski M, Mierzwinski J Pietrewicz T. Diagnostic value of matrix metalloproteinase 9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1 in cholesteatoma. Histol Histopathol. 2016; 31:307-15.
Ewa Olszewska, Marlena Matulka, Barbara Mroczko, Anna Pryczynicz, Andrzej Kemona, Maciej Szmitkowski, Jozef Mierzwinski and Tymoteusz Pietrewicz. Diagnostic value of matrix metalloproteinase 9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1 in cholesteatoma. Histol Histopathol (201 6) 31: 307-315.
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
Đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cắt lớp vi tính, mô bệnh học của viêm tai xương chũm cholesteatoma”
HÀNH CHÍNH
Mã số nghiên cứu:
Họ tên: 
Tuổi: 
Giới: 
Địa chỉ: 
Ngày vào viện: 
Số bệnh án: 
BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU
 Tiền sử bệnh
Viêm mũi xoang	 Có 	 Không
Viêm tai	 Có 	 Không
Viêm đường hô hấp trên	 Có 	 Không
Viêm VA	 Có 	 Không
 Thời gian từ khi VTG đến khi phẫu thuật
< 6 tháng	
6-<12 tháng	
1- 2 năm	
+ > 2 năm	
 Các T/C cơ năng
Chảy tai	 Có	 Không
Nghe kém	 Có	 Không
Ù tai	 Có 	 Không
Chóng mặt	 Có 	 Không
Đau tai	 Có 	 Không
Đau đầu	 Có 	 Không
Liệt mặt	 Có 	 Không
 Triệu chứng thực thể
Chảy mủ tai	
Thời gian	 Từng đợt	 Liên tục
Hình thái	 Loãng	 Bã đậu	 Đặc
Màu sắc	 Trắng đục	 Xanh, vàng Máu
 Có váng óng ánh
Mùi	 Tanh	 Hôi	 Thối
Soi tai
Thủng MN 	 Có	 Không
Vị trí lỗ thũng	 Tường TN Màng trùng
	 Màng căng Tường TN-màng trùng
	 Trung tâm ¼ sau trên
Tính chất	 Sát xương Nham nhở
Tái phát
< 12 tháng	
1- 2 năm	
+ > 2 năm	
 Cận lâm sàng 
Thính lực: Xác định loại nghe kém
Dẫn truyền	
Hỗn hợp	 	
ABG	 < 40dB	 ≥40 dB
Cắt lớp vi tính
Tổn thương	 Khu trú	 Lan toả
Vị trí khu trú	 TN trong	 TN ngoài
	 Toàn bộ TN 	 Trung nhĩ	
	 Ngách mặt	 Xoang nhĩ
Vị trí lan toả	
Xương chũm	 Sào đạo	 Sào đạo- sào bào
Hòm nhĩ	 Trung nhĩ	 Trung-hạ nhĩ
XC/HN	 TN,SB,SĐ	 TN,SB,SĐ,TBXC
Tổn thương trên CLVT
Bộc lộ màng não	 Có	 Không
Bộc lộ TM bên	 Có	 Không
Tổn thương dây VII	 Có	 Không
	 Đoạn 2	 Đoạn 3
Tổn thương OBK	 Có	 Không
	 Mòn	 Rò
Tổn thương TN	 Có	 Không
	 Tường	 Trần
Tổn thương XC	 Có	 Không
	 Búa	 Đe	 Đạp
Tổn thương vỏ XC	 Có	 Không
Tổn thương trên CHT
Viền tăng sáng	 Có	 Không
Khối tăng sáng	 Có	 Không
 2.6. Mô bệnh học
Biểu mô	 Dày lên	 Bong tróc Dị sản
Xương	 Tiêu xương Dầy thông bào Đặc ngà
Tế bào biểu mô vảy	 Có	 Không
Collagenase	 Âm tính	 
 Dương tính 1+	 2+	 3+
18,23,29,30,31,33,35,43,47,48,53,56,57,58,60,61,63,64
1-17,19-22,24-28,32,34,36-42,44-46,49-52,54-55,59,62,65-