Sinh lí bệnh - Thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm không steroid

12/16/2014
1
THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, 
CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID
TS.Trần Thanh Tùng
Bộ môn Dược lý
Đại học Y Hà Nội
1
NỘI DUNG TRÌNH BÀY
1. Đại cương
2. Tác dụng và cơ chế tác dụng
3. Các dẫn xuất
4. Các tác dụng KMM của thuốc CVKS
5. Nguyên tắc dùng thuốc CVKS
2
1. Phân tích được cơ chế tác dụng và 4 tác dụng chính 
của thuốc chống viêm không steroid (CVKS).
2. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các 
thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac.
Mục tiêu học tập
3
3. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các 
thuốc: dẫn xuất oxicam, dẫn xuất acid propionic, 
paracetamol và thuốc ức chế chọn lọc COX-2.
4. Trình bày được các tác dụng không mong muốn của 
thuốc CVKS và nêu đúng những nguyên tắc khi sử dụng 
thuốc CVKS.
Mục tiêu học tập (tiếp)
4
12/16/2014
2
1. Dược lý học, NXB Giáo dục
2. Dược lý học lâm sàng, NXB Y Học
3. Tài liệu tham khảo:
- Dược thư Quốc gia VN 2002
- Công văn 687/QLD-ĐK của Cục Quản lý Dược, BYT
- Goodman & Gilman, The pharmacological basis of 
therapeutics, 12th Edition
- Rang & Dale’s Pharmacology, 7th Edition 
- British National Formulary 2014 
Tài liệu học tập
5
I. §¹i cƯ¬ng 
- Tªn kh¸c: 
+ Chèng viªm không steroid (CVKS) - ®Ó ph©n biÖt víi 
nhãm steroid cã nh©n sterol
+ NSAIDs = Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs
- Lµ nhãm thuèc hay ®ưîc dïng nhÊt hiÖn nay
- Cã cÊu tróc ho¸ häc kh¸c nhau
6
I. §¹i cƯ¬ng 
- Cã cïng t¸c dông: h¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm, chèng kÕt 
tập tiÓu cÇu víi c¸c møc ®é kh¸c nhau. Trõ nhãm para 
aminophenol (paracetamol) chØ cã t¸c dông h¹ sèt, gi¶m ®au
- Tỉ lệ liều chống viêm/giảm đau của các thuốc khác nhau
+ Aspirin và hầu hết thuốc CVKS ≥ 2
+ Indomethacin, piroxicam: 1
- Hay bÞ l¹m dông nªn dÔ g©y tai biÕn
7
II. TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ
H¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm, chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu
2.1. T¸c dông h¹ sèt
- T¸c dông: h¹ sèt do mäi nguyªn nh©n, lµ thuèc ch÷a triÖu chøng
- C¬ chÕ:
+ ChÊt g©y sèt ngo¹i lai vµo c¬ thÓ sÏ g©y t¨ng PGE1, E2 vïng dưíi 
®åi g©y sèt
+ CVPS øc chÕ COX  tæng hîp PG E1, E2 ë vïng dưíi ®åi
 Trªn TKTW:  rung c¬,  h« hÊp
 Trªn TKTV: gi·n m¹ch,  chuyÓn ho¸,  tiÕt må h«i
H¹ sèt
8
12/16/2014
3
Sốt
(-)
Cơ chế tác dụng hạ sốt
2.1. T¸c dông h¹ sèt
Thuốc 
hạ sốt
9
2.2. Tác dụng giảm đau
- Tác dụng
+ Tốt với các đau nhẹ và đau khu trú
+ Khác với tác dụng của morphin: không giảm đau nội 
tạng, không gây ngủ, không gây khoái cảm, không gây 
nghiện
- C¬ chÕ:
Lµm gi¶m tæng hîp PG F2 gi¶m tÝnh c¶m thô (t¨ng 
tÝnh tr¬) cña ngän c¸c sîi thÇn kinh c¶m gi¸c víi: 
bradykinin, histamin, serotonin 10
- H¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm (CVKS) 
- Glucocorticoid (GC)
Phospholipid mµng
(tế bào bị tổn thương)
ProstaglandinLeucotrien
Acid arachidonic
Lipocortin
GC
Phospholipase A2
COX
CVKS
COX: Cycloxygenase
LOX: Lypoxygenase
LOX
(+)
(-)
(-)
2.3. T¸c dông chèng viªm
11
2.3. T¸c dông chèng viªm
- T¸c dông: víi mäi nguyªn nh©n g©y viªm
- C¬ chÕ:
+ øc chÕ COX  tæng hîp PG E2, F1 
(lµ c¸c chÊt trung gian ho¸ häc cña ph¶n øng viªm)
+ V÷ng bÒn mµng lysosom ng¨n gi¶i phãng c¸c enzym 
ph©n gi¶i.
+ §èi kh¸ng chÊt trung gian ho¸ häc cña ph¶n øng viªm, 
øc chÕ sù di chuyÓn cña BC, øc chÕ sù kÕt hîp KN + KT.
12
12/16/2014
4
2.4. T¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu
13
Tiểu cầu
PGG2/H2
- C¬ chÕ:
+ LiÒu thÊp: t¸c dông lªn tiÓu cÇu lµm  tæng hîp 
thromboxan A2
+ LiÒu cao: t¸c dông lªn thµnh m¹ch lµm  tæng hîp 
prostacyclin, nhưng t¸c dông trªn tiÓu cÇu vÉn m¹nh h¬n. 
Ngoµi ra: làm giảm tổng hợp prothrombin
2.4. T¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu
14
2.4. T¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu
• CVKS ức chế thromboxan synthetase → giảm tổng hợp TXA2 
của tiểu cầu → ức chế ngưng kết tiểu cầu.
• Tiểu cầu không tự tổng hợp protein → không tái tạo được enzym
Aspirin ức chế không hồi phục suốt đời sống tiểu cầu (8-11 ngày).
- Aspirin cã t¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu ®iÓn h×nh, 
liÒu thưêng dïng 40-100mg/ngµy.
- CC§ khi nghi cã sèt xuÊt huyÕt.
15
CVKS DÙNG CHỐNG ĐÔNG MÁU 
Phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở bệnh nhân tim mạch
16
12/16/2014
5
III. C¸c dÉn xuÊt
Ức chế COX nào 
sẽ có lợi ?
17
Phospholipid màng tế bào
Acid Arachidonic
Prostaglandin 
Viêm 
Cycloxygenase (COX)
NSAIDs
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC CVKS 
COX2 COX1
PG
Prostaglandin I2
Thận
Prostaglandin E 2
Dạ dày
TXA2
Tiểu cầuChọn lọc COX2
III. C¸c dÉn xuÊt
18
19
NSAIDs
1 DX acid salicylic Aspirin
2 DX indol Indomethacin, sulindac
3 DX acid enolic (oxicam) Piroxicam, meloxicam,
tenoxicam
4 DX acid propionic Ibuprofen, naproxen,
ketoprofen, oxaprozin
5 DX acid phenyl acetic Diclofenac
Ức chế chọn lọc COX-2
6 Ức chế chọn lọc COX-2 Celecoxib, etoricoxib, parecoxib
Thuốc giảm đau, hạ sốt
7 DX para aminophenol Paracetamol
III. C¸c dÉn xuÊt
20
3.1. Dẫn xuất acid salicylic
Các chế phẩm:
 Acid salicylic
 Acid acetylsalicylic (aspirin)
 Methyl salicylat
12/16/2014
6
* Aspirin (acid acetyl salicylic)
- T¸c dông
+ LiÒu thÊp: h¹ sèt, gi¶m ®au
+ LiÒu cao: chèng viªm
+ Chèng ®«ng vãn tiÓu cÇu ngay tõ liÒu 40-100mg/ngày
+ Trªn sù th¶i trõ uric:
. ThÊp:  th¶i uric (nặng bệnh gút)
. Cao:  th¶i uric
21
* Aspirin (acid acetyl salicylic)
- Chỉ định
+ Giảm các cơn đau nhẹ và vừa
+ Hạ sốt
+ Chống viêm cấp và mạn (như viêm khớp dạng thấp, 
viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm xương khớp...)
+ Dự phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở 
người có bệnh lý tim mạch
22
- T¸c dông kh«ng mong muèn
+ Trªn èng tiªu ho¸:
PGE2 cã t¸c dông:  t¹o chÊt nhÇy,
kÝch thÝch ph©n bµo
 b¶o vÖ ®ưêng tiªu ho¸
CVPS øc chÕ t¹o PGE2 → làm cho acid vµ pepsin tÊn c«ng 
 gây loÐt d¹ dµy - t¸ trµng
Cách phòng: uèng thuèc sau ¨n, viên nén có bao, uống cùng thuốc 
bảo vệ dạ dày misoprostol, ức chế bơm proton (PPIs). 23
- T¸c dông kh«ng mong muèn
+ Héi chøng Salicyle: buån n«n, ï tai, ®iÕc, ló lÉn 
+ §Æc øng
+ Ngé ®éc: khi dïng liÒu > 10g
+ LiÒu chÕt: ≈ 20g víi ngưêi lín
- ChÕ phÈm
Aspirin PH8, Aspirin, AspÐgic (lysin acetyl salicylat)
24
12/16/2014
7
3.2. DÉn xuÊt Indol
* Indometacin
- T¸c dông chèng viªm m¹nh so víi aspirin
- Kh«ng dïng ®Ó ch÷a sèt ®¬n thuÇn
- Tû lÖ gÆp ®éc tÝnh cao tõ 20 - 50%
- Sinh kh¶ dông ≈ 100%
- ThÊm ®ưîc vµo dÞch æ khíp 
- ChØ ®Þnh: viªm khíp, ®au d©y thÇn kinh
25
3.3. DÉn xuÊt Enolic (Oxicam)
* Piroxicam (Felden), Tenoxicam (Tilcotil)
- T¸c dông chèng viªm m¹nh
- Thêi gian t¸c dông dµi
- Ýt g¾n vµo mì, dÔ thÊm vµo tæ chøc bao khíp bÞ viªm, Ýt 
thÊm vµo thÇn kinh Ýt tai biÕn
- ChØ ®Þnh: viªm m¹n tÝnh, đau sau phẫu thuật
* Meloxicam (Mobic)
Trªn l©m sµng øc chÕ COX2 gÊp 10 lÇn COX1
26
3.4. DÉn xuÊt Phenyl acetic
* Diclofenac (Voltaren)
Đặc điểm tác dụng
- Ức chế COX mạnh hơn indomethacin
- t/2 ngắn nhưng tích lũy ở dịch bao khớp nên tác dụng dài
- Ngoài đường uống, có chế phẩm bôi ngoài da.
Chỉ định
- Viêm khớp mạn, thoái hóa khớp, viêm đa khớp
- Giảm đau cấp và mạn 27
3.5. DÉn xuÊt Propionic:
* Ibuprofen, naproxen
Đặc điểm tác dụng
 Ít TDKMM, nhất là trên đường tiêu hóa so với aspirin, 
indomethacin
=> dùng nhiều trong viêm khớp mạn tính.
Chỉ định: + Viêm khớp mạn tính
+ Giảm đau nhẹ và vừa
+ Hạ sốt
28
12/16/2014
8
29
- Đặc điểm tác dụng
Tác dụng chống viêm mạnh, ít TDKMM
 t/2 dài nên chỉ uống 1 lần/ngày
 Không dùng dự phòng nhồi máu cơ tim do kết tập tiểu 
cầu chỉ phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin)
 Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao trong 
các mô bị viêm 
 Chỉ định tốt cho đau do viêm xương khớp
3.6. øc chÕ chän läc COX2
30
- Tai biến: 
 Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy: 
Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch nhiều
 Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA: 
Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận)
→ Một số thuốc đã bị rút khỏi thị trường: valdecoxib 
(2005), rofecoxib (Vioxx, 2004), ...
3.6. øc chÕ chän läc COX2
31
Các thuốc nhóm ‘coxib’ hiện đang dùng
* Celecoxib (Celebrex)
- øc chÕ chän läc trªn COX2 gÊp 100-400 lÇn
- t/2 = 11h, liều 100mg x 2 lần/ngày, 
thấp khớp 200mg x 2 lần/ngày
- Chỉ định: đau do viêm xương khớp
3.6. øc chÕ chän läc COX2
32
* Etoricoxib 
- Hấp thu không hoàn toàn (83%)
- t/2 = 20-26h, liều 60-90mg hoặc 120mg x 1 lần/ngày.
- Hay được chỉ định cho các trường hợp viêm khớp 
* Parecoxib *
- Tiền chất của valdecoxib
- Dùng ít lần giảm đau sau phẫu thuật, dạng tiêm
3.6. øc chÕ chän läc COX2
* Rang &Dale’s Pharmacology, 7th Edition. BNF 2014
12/16/2014
9
 Mỹ: hiện cấp phép duy nhất celecoxib
 Anh, Việt Nam: celecoxib, etoricoxib và parecoxib
THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2
33
3.7. DÉn xuÊt para aminophenol
* Paracetamol (acetaminophen)
- Đặc điểm tác dụng:
 Giảm đau - hạ sốt: 
Cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin. 
 Chống viêm: 
Không tác dụng → không thuộc nhóm thuốc CVKS.
Lý do: trong ổ viêm có nồng độ cao các peroxyd, làm mất tác dụng 
ức chế COX của paracetamol, không ức chế sự hoạt hóa bạch cầu 
trung tính như các CVKS khác 
34
* Paracetamol (acetaminophen)
 Lâm sàng: paracetamol được dùng để hạ sốt, giảm đau. 
Chỉ định tốt cho những người không dùng được aspirin 
(loét tiêu hóa, rối loạn đông máu).
- Độc tính:
 Có nguy cơ gây phản ứng phụ nghiêm trọng trên da
(Công văn 687/QLD-ĐK của Cục Quản lý Dược, BYT)
 Liều thông thường: không gây tổn thương đường tiêu 
hóa, mất thăng bằng base-acid, rối loạn đông máu.
35
* Paracetamol (acetaminophen)
 Dùng liều cao (> 10g), sau 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế 
bào gan có thể tiến triển tới chết sau 5 - 6 ngày. Do 
paracetamol bị oxy hóa ở gan tạo ra 
N-acetyl parabenzoquinonimin (Độc với tế bào gan) 
Điều trị sớm bằng N-acetyl-cystein (tiền thân của 
glutathion), bệnh nhân có thể qua khỏi. Sau 36 giờ, gan đã 
bị tổn thương, kết quả sẽ kém. 
36
12/16/2014
10
 Paracetamol (acetaminophen) 
Các dạng chế phẩm
37
IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng
1
LoÐt d¹ dµy-
tá tràng
BiÓu hiÖn: đau 
thượng vị, xuất 
huyết tiêu hóa 
cao
- øc chÕ COX 
 PGE2 
bµi tiÕt chÊt 
nhÇy, øc chÕ 
ph©n bµo niªm 
m¹c ®ưêng tiªu 
ho¸
- KÝch øng t¹i 
chç
- Uèng thuèc sau ¨n no 
(trừ dạng viên bao tan trong 
ruột và nén bao film)
- Kh«ng dïng cho ngưêi cã 
tiÒn sö loÐt d¹ dµy-t¸ trµng
- Tr¸nh dïng liÒu cao, kÐo dµi
- Dïng kÌm thuèc b¶o vÖ niªm 
m¹c d¹ dµy t¸ trµng, thuèc 
gi¶m tiÕt acid
- Thay thuèc: paracetamol víi 
môc ®Ých h¹ sèt, gi¶m ®au
38
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng
2
KÐo dµi 
thêi gian 
ch¶y m¸u
BiÓu hiÖn:
chảy máu 
khó cầm, 
chân răng, 
tiết, dưới 
da,... 
- øc chÕ tæng hîp 
thromboxan A2 
(chèng ®«ng m¸u)
- LiÒu cao:  tæng 
hîp prothrombin
- Kh«ng dïng cho ngưêi ®ang 
bÞ xuÊt huyÕt hoÆc cã nguy c¬ 
bÞ xuÊt huyÕt
- KiÓm tra c«ng thøc m¸u, 
nång ®é prothrombin thưêng 
xuyªn
- Kh«ng dïng cïng thuèc 
kh¸ng vitamin K
- Thay thuèc: paracetamol víi 
môc ®Ých h¹ sèt, gi¶m ®au
IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS
39
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng
3
C¬n hen gi¶
BiÓu hiÖn: c¬n khã 
thë sau khi dïng 
thuèc
- T¨ng tæng hîp 
leucotrien 
- Kh«ng dïng cho 
ngưêi cã tiÒn sö HPQ
- Thay thuèc: 
glucocorticoid
4
NÆng bÖnh gút
BiÓu hiÖn: ®au ngãn 
ch©n c¸i, c¸c khíp 
sau khi dïng aspirin 
liÒu thÊp
- Tranh chÊp 
víi acid uric 
ë èng thËn 
  tiÕt uric
- Kh«ng dïng aspirin 
liÒu thÊp cho ngưêi bÞ 
gút
IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS
40
12/16/2014
11
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng
5
Tæn thư¬ng gan
BiÓu hiÖn: viªm 
gan, vµng da sau 
khi dïng 
paracetamol, 
diclofenac
- ChÊt chuyÓn 
ho¸ g©y ®éc 
tÕ bµo gan
- ThËn träng víi ngưêi suy 
gi¶m chøc n¨ng gan
- KiÓm tra chøc n¨ng gan 2 
tuÇn/ lÇn
- Thay thuèc kh¸c, gi¶i ®éc 
sím
6
Tæn thư¬ng thËn
BiÓu hiÖn: ®¸i 
albumin, viªm thËn 
cÊp, v« niÖu
- øc chÕ tæng 
hîp PGI2 
co m¹ch thËn
- ThËn träng víi ngưêi suy 
gi¶m chøc n¨ng thËn
- KiÓm tra chøc n¨ng thËn 
2 tuÇn/ lÇn
- Thay thuèc kh¸c
IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS
41
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng
7
Tim mạch, huyết áp
Biểu hiện: tăng huyết 
áp, NMCT, đột quỵ
(trừ aspirin liều thấp)
Làm giảm 
tổng hợp 
PGE2, PGI2 
Thận trọng cho những 
người có nguy cơ, theo 
dõi các TD KMM 
8
Rèi lo¹n thÞ gi¸c
BiÓu hiÖn: nh×n mê, 
gi¶m thÞ lùc, thay ®æi 
nhËn c¶m mµu s¾c 
sau khi dïng 
ibuprofen
Chưa râ
Ngõng thuèc vµ 
kh¸m chuyªn khoa 
m¾t
IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS
42
STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng
9
Rèi lo¹n thÇn kinh
BiÓu hiÖn: chãng 
mÆt, nhøc ®Çu khi 
dïng indomethacin
C«ng thøc 
cÊu t¹o cña 
indomethacin 
gÇn gièng 
serotonin
- Theo dâi ph¸t hiÖn sím
- Thay thuèc kh¸c
10
§éc khi mang thai
BiÓu hiÖn: chËm 
chuyÓn d¹, dÞ tËt 
thai nhi
- Gi¶m tiÕt 
PG  co 
th¾t c¬ tr¬n tö 
cung
- C¬ chÕ 
kh¸c chưa râ
- Tr¸nh dïng thuèc CVKS 
trong thêi kú mang thai
- Theo dâi ph¸t hiÖn sím 
dÞ tËt
- Theo dâi s¸t giai ®o¹n 
chuyÓn d¹
IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS
43
V. Nguyªn t¾c sö dông CVKS
1. Chän thuèc tuú vµo c¸ thÓ
2. Uèng trong hoÆc sau ¨n
3. CC§ víi ngưêi cã tiÒn sö loÐt d¹ dµy - t¸ trµng, trưêng 
hîp cÇn thiÕt ph¶i dïng thªm thuèc b¶o vÖ ®ưêng tiªu ho¸
4. ThËn träng: suy gan, suy thËn, dÞ øng, cao huyÕt ¸p
5. §iÒu trÞ kÐo dµi: kiÓm tra c«ng thøc m¸u, chøc n¨ng thËn 
2 tuÇn/lÇn
44
12/16/2014
12
V. Nguyªn t¾c sö dông CVKS
6. Dïng liÒu tÊn c«ng 5 -7 ngµy sau ®ã dïng liÒu duy tr×
7. Phèi hîp thuèc:
- Kh«ng dïng phèi hîp 2 thuèc cïng nhãm 
- Kh«ng dïng cïng thuèc chèng ®«ng m¸u
- Lưu ý tư¬ng t¸c víi mét sè thuèc kh¸c
45
46