Sử dụng phương pháp máy vector hỗ trợ trong dự đoán hoạt tính kháng sốt rét một số dẫn chất chalcon

Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 1 
SỬ DỤNG PHƯƠNG PHÁP MÁY VECTOR HỖ TRỢ TRONG DỰ ĐOÁN 
HOẠT TÍNH KHÁNG SỐT RÉT MỘT SỐ DẪN CHẤT CHALCON 
Thái Khắc Minh*, Trần Thành Đạo*, Đặng Trường Luân*, Nguyễn Đắc Chí* 
TÓM TẮT 
Mở đầu: Công bố của tổ chức y tế thế giới WHO 2008 ước tính có khoảng 247 triệu ca sốt rét trong số 3,3 tỉ 
người nằm trong vùng nguy cơ và bệnh sốt rét gây ra gần 1 triệu ca tử vong, hầu hết là trẻ em dưới 5 tuổi. Nhu 
cầu cấp thiết tìm ra thuốc mới cho phòng chống sốt rét là một trong những chiến lược chống sốt rét toàn cầu. 
Ngày càng có nhiều nghiên cứu trong lĩnh vực hóa dược công bố các dẫn chất mới có khả năng tác dụng tốt trên 
chủng P. falciparum đề kháng thuốc cũng như các mục tiêu phát triển thuốc mới. 
Mục tiêu: Xây dựng mô hình dự đoán hoạt tính kháng sốt rét của một số dẫn chất chalcon nhằm thiết kế 
những công thức có hoạt tính tốt. 
Phương pháp: Phương pháp máy vector hỗ trợ SVM hồi qui (support vector machine regression) được sử 
dụng để xây dựng mô hình trên 67 dẫn chất chalcon với hoạt tính kháng sốt rét. 
Kết quả: Mô hình SVM xây dựng dựa trên tập hợp gồm 67 dẫn chất chalcon cho hệ số tương quan r2 giữa 
giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán nằm trong khoảng 0,61-0,70, SE = 0,13-0,14 và r2 của tập kiểm tra đánh 
giá chéo 5-lần-cắt-20% = 0,57. Mô hình SVM với r2 = 0,68 và SE =0,13 được sử dụng để dự đoán hoạt tính 
kháng sốt rét trên chủng P. falciparum đề kháng cloroquin của 18 dẫn chất 2’-hydroxychalcon mới được tổng 
hợp. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng kháng sốt rét dự đoán của dẫn chất 2’-hydroxychalcon được phân 
tích trong đó khẳng định vai trò của nhóm methoxy ở vị trí 4 trên vòng B. 
Kết luận: Mô hình SVM xây dựng được sử dụng để dự đoán hoạt tính kháng sốt rét của các dẫn chất 
chalcon mới và ứng dụng mô hình này có thể tiết kiệm chi phí thử nghiệm và hạn chế tổng hợp các dẫn chất có tác 
dụng kém. Kết quả này được sử dụng trong định hướng thiết kế và tổng hợp các phân tử chalcon có hoạt tính 
kháng sốt rét mạnh hơn. 
Từ khóa: Thiết kế thuốc, máy vector hỗ trợ, SVM, sốt rét, hồi qui, chalcon, Plasmodium falciparum. 
ABSTRACT 
SUPPORT VECTOR MACHINE BASED PREDICTION MODEL FOR ANTIMALARIAL ACTIVITY OF 
CHALCONE DERIVATIVES 
Khac Minh Thai, Thanh Dao Tran, Dang Truong Luan, Nguyen Dac Chi 
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 1 - 2010: 15 – 22 
Background: Malaria has been one of the most important diseases of the developing world, killing about 1 
million people and causing disease in 247 million people annually based on WHO World Malaria Report 2008. It 
affects many tropical and subtropical regions of the world. The increasing resistance of Plasmodium spp. to 
existing therapies has heightened alarms about malaria in the international health community. Nowadays, there is 
a pressing need for identifying and developing new drug-based antimalarial therapies. 
Objective: The aim of this study is the development of a relevant computational model to predict 
antimalarial activity of chalcone derivatives. This model could be applied to screen and design new antimalarial 
drugs. 
* Bộ môn Hóa Dược – Khoa Dược - Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 
Địa chỉ liên hệ: TS Thái Khắc Minh ĐT: 0909 680 385 Email: thaikhacminh@gmail.com 
Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 2 
Method: In this study, non-linear support vector machine (SVM) regression approach was applied on sixty 
seven chalcone analogues with in vitro antimalarial activities. 
Results: The SVM model was obtained with regression coefficient r2 in range 0.61-0.70, SE = 0.13-0.14 for 
training set and r2 5-fold-leave-20%-out = 0.57 for test set. The best model with r2 = 0.68 and SE =0.13 was used 
to predict the cloroquine-resistant P. falciparum inhibitory activity of 18 new synthesized 2’-hydroxychalcone 
derivatives. The relationship between chemical structure of 2’-hydroxychalcone series and antimalarial property 
was analysed and it is stress out the important role of 4-methoxy group at B-ring. 
Conclusion: The SVM model could be applied to predict antimalarial activity of new chalcone compounds 
and it may be used as an in silico tool to design and develop the new potent antimalarial novels. 
Key words: Drug design, Support vector machine, SVM, malaria, regression, chalcone, Plasmodium 
falciparum. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Công bố của tổ chức y tế thế giới WHO 2008 
(1) ước tính có khoảng 247 triệu ca sốt rét trong 
số 3.3 tỉ người nằm trong vùng nguy cơ và bệnh 
sốt rét gây ra gần 1 triệu ca tử vong, hầu hết là 
trẻ em dưới 5 tuổi. Tổng cộng 109 quốc gia nằm 
trong vùng dịch tể sốt rét tính tới năm 2008, 
trong đó có 45 quốc gia thuộc khu vực châu phi. 
Tình trạng đề kháng thuốc đang ngày một gia 
tăng trên diện rộng, khiến cho việc kiểm soát 
dịch sốt rét ngày càng trở nên khó khăn, đặc biệt 
tại các các quốc gia nghèo đói thuộc khu vực 
châu phi (1). “Nguyên tắc vàng” trong điều trị 
sốt rét trước đây là chloroquin, cùng với các 
thuốc kháng folat ra đời sau đó, hiện nay chỉ còn 
nhạy cảm cho một vài khu vực (4). Đa số các 
vùng còn lại phải dùng chiến lược điều trị kết 
hợp thuốc. Sự kết hợp các công cụ và phương 
pháp trong cuộc chiến chống lại bệnh sốt rét 
hiện tại bao gồm phát triển ý thức cộng đồng, 
phun thuốc diệt muỗi có tác dụng dài và liệu 
pháp kết hợp thuốc dựa trên nền tảng là 
artemisinin. Cho tới nay có rất ít trường hợp báo 
cáo về tình trạng đề kháng của ký sinh trùng sốt 
rét với artemisinin, nhưng điểm hạn chế rất lớn 
của giải pháp này là thời gian bán thải của 
artemisinin và các dẫn chất rất ngắn. Hiện nay, 
artemisinin chỉ dùng để cắt cơn trong chiến lược 
điều trị sốt rét và sự phối hợp artemisinin với các 
thuốc khác có tác dụng dài hiện đang là chìa 
khóa trong điều trị sốt rét (12, 13). Tuy nhiên, chỉ 
khoảng 25% số người mắc bệnh sốt rét được 
chăm sóc thuốc men đầy đủ (1). Nguyên nhân có 
thể do (i) mạng lưới chăm sóc y tế chưa được 
rộng rãi tới các vùng hẻo lánh, (ii) tình trạng đa 
đề kháng thuốc ngày càng lan rộng, và (iii) thu 
nhập quá thấp ở các quốc gia nghèo dẫn đến 
việc chăm sóc thuốc men trở nên quá khả 
năng Những tổn thất do kí sinh trùng sốt rét 
gây ra vẫn đang tăng theo từng năm, đặc biệt ở 
các quốc gia nghèo đói. Tình trạng đề kháng 
thuốc của ký sinh trùng sốt rét P. falciparum 
ngày càng gia tăng trên diện rộng (1). Thực tiễn 
đòi hỏi thế giới phải có một chiến lược hiệu quả 
và dài hạn trong cuộc chiến chống lại bệnh sốt 
rét trên toàn cầu (13), trong đó việc nghiên cứu 
tìm ra những thuốc mới có hiệu quả trên các 
dòng Plasmodium đề kháng là nhu cầu cấp bách 
nhằm tìm ra giải pháp điều trị với các tiêu chí: 
hiệu quả, an toàn, độc tính thấp, và giá rẻ để mọi 
cá nhân nằm trong vùng nguy cơ sốt rét đều 
được chăm sóc (4, 13). Trong nghiên cứu này, 
thuật toán máy vector hỗ trợ SVM hồi qui 
(support vector machine) được sử dụng để xây 
dựng mô hình dự đoán hoạt tính kháng sốt rét 
trên 67 dẫn chất chalcon (Hình 1). Thông tin về 
mối liên hệ giữa cấu trúc – tác dụng kháng sốt 
rét của các dẫn chất có được từ mô hình SVM 
hồi qui cũng như khả năng dự đoán của mô 
hình có thể ứng dụng trong định hướng nghiên 
cứu tổng hợp các hoạt chất có thể phát triển 
thành thuốc kháng sốt rét mới. 
Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 3 
O
R ' R
v ò n g A v ò n g B 
Hình 1. Cấu trúc hóa học của các dẫn chất chalcon 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Qui trình xây dựng mô hình máy vector hỗ 
trợ SVM hồi qui 
Mô hình SVM hồi qui dự đoán hoạt tính 
kháng sốt rét được tiến hành theo các bước được 
trình bày trong hình 2. 
Hình 2. Qui trình xây dựng mô hình máy vector hỗ 
trợ SVM hồi qui. 
Cơ sở dữ liệu 
Cấu trúc của 93 dẫn chất chalcon (8) được 
thu thập dựa trên một vài tiêu chí chung như: (i) 
cấu trúc có triển vọng, (ii) giá trị IC50 in vitro có 
được từ phương pháp đo độ hấp thu 3H-
hypoxanthin (3, 8), (iii) giá trị hoạt tính sinh học 
xác định trên chủng P. falciparum K1 đề kháng 
chloroquin (CQ), và (iv) các cấu trúc có cùng 
xương sống trên cùng 1 mô hình tiến hành. 
Nghiên cứu được tiến hành trên 93 dẫn chất 
chalcon vớikhung cơ bản của các cấu trúc nghiên 
cứu được trình bày ở hình 1 (8). Giá trị hoạt tính 
sinh học IC50 được quy đổi thành giá trị pIC50 = -
log(IC50) được sử dụng trong nghiên cứu. 
Thông số mô tả phân tử 
Thông số mô tả phân tử là những thông số 
mô tả tính chất của các chất có ảnh hưởng tới tác 
dụng sinh học, bao gồm những tính chất về lý, 
hóa. Cấu trúc 2D của các dẫn chất được xây 
dựng và tính toán thông số mô tả phân tử bằng 
phần mềm Dragon® (2) phiên bản Evaluation 5.5. 
Tổng số 2032 thông số mô tả phân tử 2D thuộc 
11 nhóm chính được tính toán. 
Lựa chọn thông số mô tả phân tử 
Để loại bỏ đi các thông số không quan trọng 
và lựa chọn thông số tốt nhất cho xây dưng mô 
hình, một số phương pháp và thuật toán được 
áp dụng, bao gồm quá trình loại thông số mô tả 
thô và quá trình lựa chọn thông số thích hợp 
sau cùng cho mô hình (5, 14). Một vài qui tắc 
cho việc loại thô ban đầu bao gồm: (i) các thông 
số có ≥ 80% giá trị = 0; (ii) các thông số có độ 
lệch chuẩn ≤ 0,5; và (iii) các thông số có tương 
quan với giá trị pIC50 ≤ 0,07. Các thông số còn 
lại được phân chia tỷ lệ giá trị trong khoảng (0-
1) bằng phương pháp chuẩn hóa cực tiểu – cực 
đại.11 Công thức cụ thể như sau theo công thức: 
( ) nnnn MINMINMAXMINMAX
MINVV +−×





−
−
=
00
00
Với : Vn: giá trị mới 
 V0: giá trị hiện tại 
 MAX0, MIN0: giá trị lớn nhất và nhỏ 
nhất của dãy giá trị hiện tại 
 MAXn, MINn: giá trị lớn nhất và nhỏ 
nhất của khoảng giá trị mới cần qui đổi 
Các thông số sau khi được phân chia tỷ lệ sẽ 
được áp dụng vào thuật toán “rừng ngẫu nhiên 
RF” trong gói Fselector trong R với hàm “tầm 
quan trọng rừng ngẫu nhiên” 
(“random.forest.importance”) để chọn lọc những 
thông số mô tả đặc trưng nhất cho hoạt tính sinh 
học (10, 11). Hàm “cắt xén . k” (“cutoff.k”) cũng 
trong gói Fselector hỗ trợ để cắt ra “k” thông số 
được đánh giá có liên quan nhất với giá trị tham 
Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 4 
chiếu là giá trị pIC50, Giá trị “k” được xác định 
phù hợp (11). 
Phân tích thành phần cơ bản 
Các thông số được sử dụng để xây dựng mô 
hình SVM hồi quy phi tuyến tính trên toàn bộ cơ 
sở dữ liệu cho kết quả r2 khá thấp. Để xây dựng 
mô hình có khả năng mô tả được hoạt tính sinh 
học bằng các thông số mô tả phân tử và loại bỏ 
các chất gây nhiễu ảnh hưởng đến kết quả của 
mô hình, thuật toán phân tích thành phần cơ bản 
(principal component analysis - PCA) được sử 
dụng. Trong nghiên cứu này, thuật toán phân 
tích thành phần cơ bản không tuyến tính 
(nonlinear principal component analysis - NL-
PCA) dựa trên lý thuyết mạng thần kinh trong 
gói pcaMethod của R được sử dụng (7). 
Máy vector hỗ trợ hồi qui phi tuyến tính 
Tính toán máy vector hỗ trợ SVM là một 
nhóm các phương pháp học có sự giám sát dùng 
trong phân loại hay phương trình hồi quy (6, 7, 
9, 11). Trong nghiên cứu này, gói e1071 trong 
môi trường R được sử dụng (7, 11). Máy vector 
hỗ trợ SVM trong gói e1071 bao gồm cả hai chức 
năng phân loại cũng như hồi qui (7). SVM hồi 
qui trong gói e1071 bao gồm 2 thuật toán cho 
xây dựng mô hình hồi qui là hồi qui epsilon (ε-
regression) và hồi qui nu (nu-regression). Trong 
đó hồi qui epsilon dùng để xây dựng mô hình 
hồi qui cho dữ liệu phi tuyến tính và thuật toán 
này được sử dụng trong nghiên cứu. Khi tiến 
hành xây dựng mô hình máy vector hỗ trợ hồi 
quy phi tuyến tính (7, 9) thì 3 tham số quan 
trọng cần xác định là tham số ε (tham số của 
hàm tổn thất ε-insensitive) và tham số của hàm 
nhân Kernel RBF (C, γ). Tham số ε qui định biên 
độ của mặt phẳng hồi quy và 2 tham số C và γ 
qui định bề mặt mặt phẳng hồi quy. Sự thay đổi 
giá trị của 3 tham số này ảnh hưởng lớn tới kết 
quả dự đoán. Hàm “tune.svm” (gói e1071) được 
sử dụng để dò tìm giá trị tham số tối ưu cho mô 
hình bằng phương pháp đánh giá chéo k nhóm 
(k-folds cross validation)(11). Trong đánh giá 
chéo, dữ liệu được chia làm k nhóm, 1 nhóm 
dùng để thử, và (k-1) nhóm còn lại dùng để 
huấn luyện. Hàm “svm” và “predict” (gói e1071) 
lần lượt dùng để huấn luyện và dự đoán cho mô 
hình SVM hồi qui phi tuyến tính. 
Đánh giá mô hình 
Sau khi huấn luyện và dự đoán hoạt tính 
sinh học bằng mô hình SVM hồi qui phi tuyến 
tính, giá trị pIC50 dự đoán của các chất nghiên 
cứu được xử lý bằng hàm “lm” trong R (hàm hồi 
qui tuyến tính đơn giản) để đánh giá mức độ 
tương quan giữa giá trị dự đoán và giá trị thực 
nghiệm (10, 11). Các tiêu chí đánh giá bao gồm: 
(i) hệ số tương quan pearson r, (ii) sai số chuẩn 
(SE), (iii) trị số P, (iv) và hệ số xác định bội r2. 
KẾT QUẢ VÀ BÀN LU ẬN 
Lựa chọn thông số mô tả phân tử 
Sau khi tiến hành loại thô ban đầu, tổng cộng 
65 thông số đáp ứng điều kiện và được áp dụng 
vào thuật toán “rừng ngẫu nhiên RF” bằng gói 
FSelector với hàm “tầm quan trọng rừng ngẫu 
nhiên” (“random.forest.importance”). Từ kết 
quả FSelector, nhóm 7 thông số được lựa chọn 
để xây dựng mô hình vì có giá trị đóng góp vào 
giá trị hoạt tính sinh học pIC50 cao và nhóm 
thông số này được trình bày ở bảng 2. 
Bảng 2. Nhóm 7 thông số mô tả được lựa chọn từ FSelector dùng để xây dựng mô hình 
Tên Định nghĩa Lớp mô tả 
ESpm15u Moment phổ 15 từ mạng các đỉnh gần kề Chỉ số các đỉnh liền kề 
ESpm14r Moment phổ 14 từ mạng các đỉnh gần kề điều chỉnh bởi tích phân cộng hưởng Chỉ số các đỉnh liền kề 
ESpm15r Moment phổ 15 từ mạng các đỉnh gần kề điều chỉnh bởi tích phân cộng hưởng Chỉ số các đỉnh liền kề 
EEig14x Giá trị riêng 14 từ mạng các đỉnh gần kề hiệu chỉnh bởi các mức độ đỉnh Chỉ số các đỉnh liền kề 
VRD1 Chỉ số dựa vào vector riêng loại ngẫu nhiên mạng khoảng cách Chỉ số dựa vào giá trị riêng 
EEig09x Giá trị riêng 09 từ mạng các đỉnh gần kề hiệu chỉnh bởi các mức độ đỉnh Chỉ số các đỉnh liền kề 
BAC Chỉ số balaban trung tâm Thông số hình học topo 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 1 * 2010 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 5 
Phân tích thành phần cơ bản 
NL-PCA được thực hiện trên cơ sở dữ liệu 93 
chất với số thành phần cơ bản là 2 (number of 
components = 2). Trong phân tích PCA này, 68% 
giá trị hoạt tính sinh học có thể giải thích dựa 
vào 2 thành phần cơ bản xây dựng từ 7 thông số 
mô tả. Hình 3 biểu diễn sự phân bố của các dẫn 
chất dựa trên mặt phẳng tạo bởi 2 PC trong phân 
tích PCA. Kết quả phân tích cho thấy có 26 chất 
nằm ngoài và có thể là yếu tố gây nhiễu cho cơ 
sở dữ liệu. Do đó, 26 chất này được loại bỏ khỏi 
cơ sở dữ liệu và 67 chất còn lại được sử dụng 
trong xây dựng mô hình máy vector hỗ trợ SVM 
hồi quy. 
Hình 3. Sự phân bố của 93 dẫn chất chalcon dựa 
trên mặt phẳng tạo bởi 2 PC trong phân tích NL-
PCA. Các chất được đánh dấu bằng hình elip nhỏ: 
là các dữ liệu gây nhiễu và được loại bỏ 
Phân chia dữ liệu 
Tập dữ liệu gồm 67 dẫn chất chalcon có 
được từ phân tích NL-PCA được phân chia ngẫu 
nhiên 5 lần theo tỷ lệ 4:1 (tập huấn luyện : tập 
kiểm tra) bằng hàm sample trong R (11). Kết quả 
tạo ra 5 tập hợp huấn luyện có 52 chất và 5 tập 
hợp kiểm tra gồm 15 chất. Phương pháp máy 
vector hỗ trợ hồi quy phi tuyến tính được tiến 
hành trên 5 tập huấn luyện có được từ phân chia 
ngẫu nhiên. Kết quả trung bình từ 5 mô hình 
này tương ứng với quá trình đánh giá chéo 5-
lần-cắt-20% (5-time Leave-20%-out). Đồng thời 
SVM hồi quy được tiến hành trên tập dữ liệu 
toàn bộ 67 chất. 
Chọn lựa tham số tối ưu 
Hàm “tune.svm” (gói e1071) được sử dụng 
để lựa chọn tham số tối ưu cho máy vector hỗ 
trợ hồi quy phi tuyến tính trên toàn bộ cơ sở dữ 
liệu (6, 7, 11). Kết giống nhau cho các lần tiến 
hành lặp lại khi sử dụng tham số tối ưu thu 
được là C = 1(trong khoảng dò 10(0 : 3)) , γ = 1 
(trong khoảng dò 10(-6 : 0)), và ε = 0,1 (cố định). Sử 
dụng thông số tối ưu này cho kết quả sai số 
trung bình của mô hình = 0,034 với đánh giá 
chéo trên k=10 nhóm phân chia. 
Mô hình máy vector hỗ trợ hồi quy phi 
tuyến tính trên dẫn chất chalcon 
SVM hồi quy phi tuyến tính với các tham số 
tối ưu được phân tích trên 5 tập hợp huấn luyện 
(gồm 52 dẫn chất chalcon) tương ứng với 5 mô 
hình thứ cấp A-E và kết quả trung bình sẽ ứng 
với đánh giá chéo 5-lần-cắt-20%. Như trình bày 
ở Bảng 3, mô hình cho kết quả r2 đánh giá chéo 
5-lần-cắt-20% là 0,66 và sai số chuẩn là 0,13. Đối 
với tập hợp kiểm tra tương ứng, mô hình A-E 
cho giá trị r2 = 0,57 và SE=0,15. Đồng thời, mô 
hình F cũng được xây dựng bằng phương pháp 
SVM hồi quy phi tuyến tính trên toàn bộ cơ sở 
dữ liệu gồm 67 dẫn chất chalcon và kết quả trình 
bày ở Bảng 3. Mô hình F cho kết quả r2 = 0,68, SE 
= 0,13, trị số P = 2.2 x 10-16 và kết quả này giống 
nhau ở các lần huấn luyện lặp lại. Giá trị r2 = 0,68 
của mô hình F tương đương với giá trị của mô 
hình đánh giá chéo 5-lần-cắt-20%. Đường thẳng 
tuyến tính giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự 
đoán của mô hình thứ cấp E và mô hình F trên 
toàn bộ với dữ liệu toàn bộ được trình bày ở 
Hình 4. 
Bảng 3. Kết quả SVM hồi quy phi tuyến tính giữa mô hình thứ cấp A-E và mô hình F với toàn bộ cơ sở dữ liệu 
Mô hình A-E 
Tiêu chí đánh giá 
Tập huấn luyện Tập kiểm tra 
Mô hình F với toàn bộ 67 
dẫn chất chalcon 
r2 0,66a 0,57 0,68 
Sai số chuẩn SE 0,13a 0,15 0,13 
Trị số P 1.57 x 10-12 0,001 2.2x10-16 
a đánh giá chéo 5-lần-cắt-20% 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 1 * 2010 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 6 
(a) (b) 
Hình 4. Đường hồi quy tuyến tính giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán của mô hình thứ cấp E (a) và mô 
hình F xây dựng từ toàn bộ 67 dẫn chất chalcon (b) 
Bàn luận về mô hình trên dẫn chất chalcon 
Kết quả mối tương quan giữa giá trị pIC50 dự 
đoán và thực nghiệm của các dẫn chất chalcon 
được tóm tắt ở Bảng 3 cho thấy giá trị của trị số P 
có được ở tất cả các lần phân tích đều << 0,05, 
nhưng không bằng 0, điều đó cho thấy sự khác 
nhau không có ý nghĩa thống kê giữa giá trị dự 
đoán và giá trị thực nghiệm.11 Giá trị hệ số xác 
định bội r2 nằm trong khoảng 0,61-0,70 và r2 = 
0,68 cho mô hình F với dữ liệu toàn bộ là mức độ 
chấp nhận được cho tập cơ sở dữ liệu 67 chất. 
Kết quả r2 của tập thử nghiệm đánh giá chéo 5-
lần-cắt-20% = 0,57. Mô hình F với mức độ đa 
dạng về cấu trúc hóa học các dẫn chất chalcon 
được ứng dụng để dự đoán các chất chalcon 
khác. 
Ứng dụng mô hình trong dự đoán hoạt 
tính kháng sốt rét các dẫn chất chalcon 
Mô hình F được sử dụng để dự đoán 18 dẫn 
chất 2’-hydroxychalcon mới được tổng hợp bởi 
nhóm nghiên cứu TS. Trần Thành Đạo, Bộ môn 
Hóa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí 
Minh (14). Nhóm 18 dẫn chất chalcon này có cấu 
trúc hoá học khác với nhóm dẫn chất chalcon 
dùng để xây dựng mô hình. Cấu trúc 18 dẫn 
chất của 2’-hydroxychalcon với nhóm hydroxy 
tại vị trí 2’ trên vòng A và các nhóm thế khác 
nhau trên vòng B, được trình bày trong Bảng 4. 
18 dẫn chất 2’-hydroxychalcon này đã được 
nghiên cứu về hoạt tính kháng viêm theo cơ chế 
ức chế enzym cyclooxygenase 2 (COX-2) (14). 
Một vài chất trong 18 dẫn chất này đã được báo 
cáo cáo hiệu quả kháng viêm giảm đau tốt. Giá 
trị của 7 thông số mô tả tính toán của 18 chất này 
được lấy tỷ lệ chung với 67 chất mô hình F trong 
khoảng (0-1). Kết quả dự đoán hoạt tính kháng 
sốt rét trên P. falciparum đề kháng CQ-chủng K1 
được trình bày trong Bảng 4. 
Bảng 4. Cấu trúc các dẫn chất 2’-hydroxychalcon và giá trị sinh học dự đoán từ mô hình F 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 1 * 2010 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 7 
Tên chất R1 R2 R3 R4 Giá trị pIC50 dự đoána Giá trị IC50 qui đổi (µM)a 
BMCL2009_19_1650_01 H H H H -1.35 22.46 
BMCL2009_19_1650_02 H H Cl H -1.34 22.07 
BMCL2009_19_1650_03 H H Br H -1.34 22.07 
BMCL2009_19_1650_04 H H CH3 H -1.36 22.97 
BMCL2009_19_1650_05 H H OCH3 H -1.02 10,40 
BMCL2009_19_1650_06 H H SCH3 H -2.21 160,67 
BMCL2009_19_1650_07 H H OCF3 H -1.45 28.21 
BMCL2009_19_1650_08 H H Ph H -1.35 22.20 
BMCL2009_19_1650_09 H H OBn H -1.34 21.95 
BMCL2009_19_1650_10 H Br H H -1.47 29.45 
BMCL2009_19_1650_11 H Cl Cl H -1.37 23.36 
BMCL2009_19_1650_12 H Br OCH3 H -1.36 22.71 
BMCL2009_19_1650_13 H OBn OBn H -1.35 22.45 
BMCL2009_19_1650_14 H OBn OCH3 H -1.36 22.71 
BMCL2009_19_1650_15 OCH3 OCH3 H H -1.41 25.43 
BMCL2009_19_1650_16 OCH3 H OCH3 H -1.00 9.89 
BMCL2009_19_1650_17 H OCH3 OCH3 OCH3 -1.00 10,00 
BMCL2009_19_1650_18 H -O-CH2-O- H -1.36 22.71 
aGiá trị dự đoán từ mô hình F trên hoạt tính kháng P. falciparum đề kháng CQ-chủng K1 
Nghiên cứu liên quan cấu trúc tác dụng (8) 
trên cấu trúc của các 2’,4’-hydroxy chalcon, 4’-
hydroxychalcon cho thấy mối liên hệ giữa 
moment lưỡng cực, sự phân nhánh, độ khúc xạ 
phân tử và logkw (PLS, r2=0,818, q2=0,602, n=17; 
tập kiểm tra n=13, RMSEP=0,425). Liu et al. (8) 
cũng chỉ ra rằng nhóm dẫn chất 2’,4’-hydroxy 
chalcon, 4’-hydroxychalcon có hoạt tính tốt là 
những chất phân cực và chứa các nhóm chức có 
kích thước nhỏ. Điều này thì ngược lại với dẫn 
chất 4’-methoxy-, và 2’,4’-dimethoxy chalcon.3 
Trong 97 chất được nghiên cứu, dẫn chất 2’,3’,4’-
trimethoxy-3-quinolinylchalcon cho hoạt tính 
kháng sốt rét mạnh nhất với IC50 =2 μM (8). Kết 
quả dự đoán cho nhóm 18 dẫn chất 2’-
hydroxychalcon được tổng hợp bởi nhóm 
nghiên cứu TS. Trần Thành Đạo cho thấy các 
dẫn chất đều cho tác động tốt trên ký sinh trùng 
sốt rét với giá trị pIC50 = -1.00: -1.47, tương ứng 
với giá trị IC50 trong khoảng 9 – 29 μM trên dòng 
K1 đề kháng CQ. Trên nhóm dẫn chất 2’-
hydroxychalcon này cho thấy vai trò quan trọng 
của nhóm methoxy tại vị trí 4 trên vòng B so với 
các nhóm thế còn lại. Kết quả cho thấy sự giảm 
tác dụng khi thay thế ở vị trí 4’ bởi các nhóm thế 
hút điện tử mạnh (cloro, bromo, 
trifluromethoxy), các nhóm đẩy điện tử yếu (-
CH3, -SCH3) hoặc nhóm đẩy điện tử mạnh 
(benzyloxy). Sự giảm hoạt tính mạnh nhất khi 
thay thế nhóm 4-methoxy (pIC50 dự đoán = -1.02) 
bằng nhóm thế 4-methiol (pIC50 dự đoán = -1.21). 
Khi đưa thêm các nhóm thế không phải là 
methoxy vào các vị trí 2, 3 vào khung 2’-
hydroxy-4-methoxy-chalcon cũng làm giảm tác 
dụng kháng sốt rét của nhóm dẫn chất. Khi đưa 
thêm 2 nhóm thế methoxy vào vị trí 2,3 của 2’-
hydroxychalcon không làm tăng tác dụng kháng 
sốt rét của khung cơ bản. Điều này khẳng định 
vai trò quan trọng của nhóm 4-methoxy trong 
cấu trúc 2’-hydroxychalcon trong hoạt tính sinh 
học này của nhóm dẫn chất. Sự hiện hiện càng 
nhiều nhóm thế methoxy ở các vị trí 2, 3, 5 trên 
cấu trúc 2’-hydroxy-4-methoxychalcon làm tăng 
hoạt tính của nhóm dẫn chất này. Một số nghiên 
cứu cho thấy alkyl hóa vị trí hydroxy của vòng 
A làm tăng tác dụng kháng sốt rét của nhóm dẫn 
chất. Sự hiện của một số dị vòng tại vị trí 3 trên 
vòng B (đặc biệt là quinolinyl) cũng làm tăng 
hoạt tính kháng sốt rét. Tóm tắt liên quan cấu 
trúc – tác dụng kháng ký sinh trùng sốt rét của 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 1 * 2010 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 8 
dẫn chất 2’-hydrochalcon được trình bày ở hình 
5. Những thông tin này kết hợp với mô hình 
SVM hồi quy phi tuyến tính xây dựng được có 
thể ứng dụng để thiết kế ra các dẫn chất chalcon 
có hoạt tính sinh học cao hơn. 
-OCH3: vai trò quyết định
-OCH3 >> -SCH3
Halogen, -CH3, - OCF3, Ph, OBn: 
tương tự Hydro
Alkyl hóa tăng tác động
Không ảnh hưởng đến tác dụng
Hình 5. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng kháng sốt rét dự đoán của dẫn chất 2’-hydroxychalcon 
KẾT LUẬN 
Trong nghiên cứu này, phương pháp máy 
vector hỗ trợ SVM được áp dụng để xây dựng 
phương trình hồi qui trên tập hợp dữ liệu tuyến 
tính. Kết quả xây dựng được mô hình SVM hồi 
qui phi tuyến tính trên tập hợp gồm 67 dẫn chất 
chalcon. Mô hình thu được có hệ số tương quan 
r2 giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán 
nằm trong khoảng 0,61-0,70, SE = 0,13-0,14 và r2 
của tập thử nghiệm đánh giá chéo 5-lần-cắt-20% 
= 0,57. Mô hình trên dẫn chất chalcon với r2 = 
0,68 và SE =0,13 được sử dụng để dự đoán hoạt 
tính kháng sốt rét trên chủng P. falciparum đề 
kháng CQ của 18 dẫn chất 2’-hydroxychalcon 
mới được tổng hợp. Mối quan hệ giữa cấu trúc 
và tác dụng kháng sốt rét dự đoán của dẫn chất 
2’-hydroxychalcon được phân tích trong đó 
khẳng định vai trò của nhóm methoxy ở vị trí 4 
trên vòng B. Kết quả này được sử dụng trong 
định hướng thiết kế và tổng hợp các phân tử 
chalcon có hoạt tính kháng sốt rét mạnh. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Aregawi, M.; Cibulskis, R.; Otten, M.; William, R.; Dye, C. 
(2008). World Malaria Report 2008, World Health 
Organization, pp 1-215. WHO Press, Geneva. 
2. Dragon® (2009): The sofltware for calculating molecular 
descriptors, www.talete.mi.it/ 
3. Fattorusso, C.; Campiani, G.; Catalanoti, B.; Prsico, M.; 
Basillico, N.; Parapini, S.; Tarameli, D.; Campadnuolo, C.; 
Fattorusso, E.; Romano, A.; Scafatti, O.T. (2006). Endoperoxide 
derivatives from manne organism : 1,2-dioxans of the 
plakertin family as novel antimalatial agents. J. Med. Chem., 
49:7088-7094. 
4. Fidock, D.A.; Rosenthal, P.J.; Croff, S.L.; Brun, R.; Nwaka, S. 
(2004). Antimalaria drug discovery: efficacy models for 
compound screening. Nat. Rev. Drug. Dis., 3(6):509-520, 
5. Huang, J.; Ma, G.; Muhammad, I.; Cheng, Y. (2007). 
Identifying P-glycoprotein substrates using support vector 
machine optimized by a partical swarm. J. Chem. Inf. Model., 
47(4):1638–1647. 
6. Ivaciuc, O. (2007). Applications of support vetor machine in 
chemistry, Volume 23. In: Lipkowitz, K.B.; Cundari, T.R. 
Reviews in computatinal chemistry, pp 291-400, Wiley-VCH, 
Weinheim. 
7. Karatzoglou, A.; Meyer, D.; Hornik, K. (2006). Support Vector 
Machines in R. Journal of Statistical Software, 15(9):1-26. 
8. Liu, M.; Wilairat, B.; Go, M.L. (2001). Antimalarial alkoxylated 
chalcones : structure – activity relationship analysis. J. Med. 
Chem., 44: 4443-4452. 
9. Mayer, D. (2009). LIBSVM : support vector machine. 
10. Nguyễn Văn Tuấn (2007). Phân tích số liệu và tạo biểu đồ 
bằng R- hướng dẫn thực hành, in lần thứ nhất, 1-340, NXB 
Khoa Học và Kỹ Thuật, Hà Nội. 
11. R (2009): The R project for statistical computing, 
project.org/. 
12. Schlitzer, M. (2007) Malaria chemotherapeutics part I: History 
of antimalarial drug development, currently used 
therapeutics, and drugs in clinical development. 
ChemMedChem, 2(7): 944-986 
13. Schlitzer, M. (2008). Antimalarial Drugs – What is in use and 
what is in the pipeline. Arch. Pharm. Chem. Lifesci., 341:149-
163. 
14. Thai, K.-M.; Ecker, G. F. (2008). A Binary QSAR Model for 
Classification of hERG Potassium Channel Blockers. Bioorg. 
Med. Chem, 16:4107-4119. 
15. Tran, T.-D.; Park, H.; Kim, H.P.; Ecker, G.F.; Thai, K.-M. 
(2009). Inhibitory activity of prostaglandin E2 production 
by the synthetic 2’-hydroxychalcone analogues: synthesis 
and SAR study. Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 1650-1653. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 1 * 2010 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 9 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 1 * 2010 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược – YTCC – RHM – YHCT 10