Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu

THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU 
MỤC TIÊU HỌC TẬP 
Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, TDKMM và áp dụng điều trị của các thuốc ảnh hưởng đến hấp thu và thải trừ lipid máu: chất tạo phức với acid mật, ezetimib 
Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, TDKMM , áp dụng điều trị của các thuốc ảnh hưởng đến sinh tổng hợp lipid: dẫn xuất của acid fibric, statin 
ĐẠI CƯƠNG 
Lipoprotein = lipid + protein 
ĐẠI CƯƠNG 
Phân loại lipoprotein 
ĐẠI CƯƠNG 
Phân loại lipoprotein 
Lipid 
Mật độ 
Kích thước 
Chylomicron 
TG >> CE 
Thấp 
Lớn 
VLDL 
TG > CE 
IDL 
CE > TG 
LDL 
CE >> TG 
HDL 
CE > TG 
Cao 
Nhỏ 
ĐẠI CƯƠNG 
Rối loạn lipoprotein máu??? 
Tăng nồng độ cholesterol toàn phần , LDL-C và triglycerid trong máu 
Giảm nồng độ HDL-C trong máu 
ĐẠI CƯƠNG 
Cholesterol 
Nội sinh (gan) 
Tổng hợp (HMG-CoA reductase) 
Lấy từ máu (LDL receptor) 
Ngoại sinh (ruột) 
Thức ăn 
ĐẠI CƯƠNG 
Các nhóm thuốc điều chỉnh RLLPM 
Ức chế hấp thu lipid 
Các resin (cholestyramin, colestipol, colesevelam) 
Ezetimib 
Giảm tổng hợp lipid 
Acid nicotinic 
Dẫn xuất của acid fibric 
Các statin 
ĐẠI CƯƠNG 
Ngoại sinh 
Nội sinh 
THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID 
Các resin tạo phức với acid mật 
RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT 
Thế hệ cũ 
Cholestyramin (thuốc bột) 
Colestipol (thuốc bột, viên nén) 
Thế hệ mới 
Colesevelam (viên nén) 
RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT 
Cholesterol – nguyên liệu tổng hợp acid mật 
Enzym tham gia tổng hợp acid mật có cơ chế điều hòa ngược 
Acid mật nhũ tương hóa lipid → hấp thu lipid 
Acid mật có chu trình gan-ruột 
RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT 
C ơ chế t ác dụng 
Tác dụng trực tiếp: tạo phức với acid mật → giảm nhũ tương hóa lipid → giảm hấp thu lipid 
Tác dụng gián tiếp 
L àm tăng chuyển hóa cholesterol thành acid mật 
L àm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào 
RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT 
Tác dụng trên các thông số lipid máu 
Tác dụng hạ LDL-C 
Phụ thuộc liều 
Bắt đầu có tác dụng sau 4 – 7 ngày 
Tác dụng tối đa sau 2 tuần 
Làm tăng HDL-C 
BN có nồng độ TG bình thường có thể tăng TG thoáng qua sau trở lại bình thường 
RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT 
Dược động học 
Đường uống 
Không hấp thu 
RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT 
Tác dụng không mong muốn: 
Thuốc không được hấp thu → tương đối an toàn 
RL tiêu hóa: đầy hơi, khó tiêu, táo bón 
L àm giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu (A, D, E, K) 
Giảm hấp thu vitamin K → giảm tổng hợp 1 số yếu tố đông máu → xuất huyết nếu dùng kéo dài 
Có thể tạo phức với 1 số thuốc (các thiazid, digoxin, warfarin, tetracyclin) → uống các thuốc khác trước 1h hoặc sau 3-4h uống resin 
RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT 
Tác dụng không mong muốn: 
Cholestyramin 
Colestipol 
Colesevelam 
Tăng triglycerid máu 
+ 
Chưa đủ dữ liệu 
Rối loạn tiêu hóa 
+ 
Ít 
Tương tác với sự hấp thu của vitamin tan trong dầu hoặc các thuốc khác 
+ 
Ít 
RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT 
Chỉ định 
Hỗ trợ điều trị tăng cholesterol máu không đáp ứng hoàn toàn với chế độ ăn 
Rối loạn lipoprotein máu typ IIa 
Cholestyramin: ngứa liên quan đến tắc nghẽn đường mật một phần 
Chống chỉ định 
Quá mẫn 
Sỏi mật, tắc nghẽn đường mật hoàn toàn 
Tăng TG máu nặng ( ≥ 400 mg/dL ) 
Thận trọng: PNCT và cho con bú 
Typ 
Tăng lipoprotein 
Tăng lipid 
I 
Chylomicron 
TC ↔↑ 
TG ↑↑↑ 
IIa 
LDL 
TC ↑↑ 
TG ↔ 
IIb 
LDL, VLDL 
TC ↑↑ 
TG ↑ 
III 
IDL 
TC ↑↑ 
TG ↑↑ 
IV 
VLDL 
TC ↑ 
TG ↑↑ 
V 
Chylomicron và VLDL 
TC ↑↑ 
TG ↑↑↑ 
Chú thích: ↔ bình thường ↑ tăng 
THUỐC LÀM GIẢM HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID 
EZETIMIB 
C ơ chế t ác dụng 
EZETIMIB 
C ơ chế t ác dụng 
Tác dụng trực tiếp: ức chế hoạt động của protein vận chuyển sterol trên thành ruột non (NPC1L1) → giảm hấp thu cholesterol 
Tác dụng gián tiếp 
Làm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào 
EZETIMIB 
Tác dụng trên các thông số lipid máu 
Tác dụng hạ LDL-C: đơn trị liệu hoặc phối hợp với statin 
Ít ảnh hưởng đến nồng độ TG và HDL-C 
EZETIMIB 
Dược động học 
Đường uống 
Không tan trong nước, liên hợp với glucuronid tại ruột non và được vận chuyển về gan thông qua chu trình gan-ruột 
Thải trừ chủ yếu qua phân 
Thời gian bán thải: 22 giờ 
Resin tạo phức với acid mật ức chế hấp thu ezetimib → không uống đồng thời 2 thuốc này 
EZETIMIB 
Tác dụng không mong muốn: 
RL tiêu hóa 
Đau đầu, mệt mỏi 
Đau cơ 
Hiếm: quá mẫn (ngứa, phù mạch, sốc phản vệ), viêm gan 
Rất hiếm: viêm tụy, viêm túi mật, giảm tiểu cầu, tăng creatin kinase, tiêu cơ 
EZETIMIB 
CHỈ ĐỊNH 
Tăng cholesterol máu, thường phối hợp với statin 
Ezetimib đơn trị liệu trong tăng cholesterol máu khi không dung nạp statin 
CHỐNG CHỈ ĐỊNH 
Quá mẫn 
Suy giảm chức năng gan trung bình và nặng 
THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID 
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid 
Dẫn xuất của acid fibric 
Dẫn xuất statin 
DẪN XUẤT CỦA ACID FIBRIC 
Fibrat 
U.S 
Clofibrat 
Fenofibrat 
Gemfibrozil 
DẪN XUẤT CỦA ACID FIBRIC 
Cơ chế tác dụng 
- Tăng oxh acid béo tại mô 
- Tăng số lượng của lipoprotein lipase (LPL) 
- Giảm nồng độ apo CIII – yếu tố ức chế hoạt động của LPL 
- Tăng số lượng apo AI và AII – thành phần cấu trúc của HDL 
Tác dụng 
- Giảm TG máu 
- Tăng nồng độ HDL-C (fenofibrat > gemfibrozil) 
- Tác dụng thay đổi trên LDL-C (giảm, không ảnh hưởng hoặc tăng) 
DẪN XUẤT CỦA ACID FIBRIC 
DẪN XUẤT CỦA ACID FIBRIC 
Dược động học 
Đường uống 
Hấp thu nhanh, thức ăn làm tăng hấp thu 
Thải trừ qua thận 
Thời gian bán thải có sự khác biệt giữa các fibrat, thay đổi từ 1,1h (gemfibrozil) tới 20h (fenofibrat) 
Gemfibrozil qua được hàng rào nhau thai 
DẪN XUẤT CỦA ACID FIBRIC 
Tác dụng không mong muốn: dung nạp tốt 
Rối loạn tiêu hóa 
Mệt mỏi, nhức đầu, thiếu máu 
Đau cơ, tiêu cơ vân ( gemfibrozil ): tăng nguy cơ khi 
Chức năng thận giảm 
Phối hợp với statin 
Tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm 
Tăng nguy cơ hình thành sỏi mật (clofibrat) 
DẪN XUẤT CỦA ACID FIBRIC 
Chỉ định 
Rối loạn lipoprotein máu, ưu tiên lựa chọn sử dụng trong tăng TG 
Chống chỉ định 
Quá mẫn 
Giảm chức năng gan, thận, sỏi mật 
PNCT, cho con bú 
TE < 10 tuổi 
STATIN 
Thuốc hạ lipid máu hiệu quả nhất và được sử dụng rộng rãi nhất 
Các statin được sử dụng hiện nay 
Biệt dược 
Tên chung quốc tế 
Mevacor 
Lovastatin 
Zocor 
Simvastatin 
Pravachol 
Pravastatin 
Lescol 
Fluvastatin 
Lipitor 
Atorvastatin 
Crestor 
Rosuvastatin 
Livalo 
Pitavastatin 
STATIN 
Cơ chế tác dụng 
Ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase 
Giảm tổng hợp cholesterol tại gan 
STATIN 
Cơ chế tác dụng: Ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase 
Giảm tổng hợp cholesterol tại gan 
Tăng tổng hợp LDL-C receptor 
STATIN 
Tác dụng 
Lipid máu 
↓↓ LDL-C 
↓ TG 
↑ HDL-C 
Khác 
Cải thiện chức năng nội mạc mạch 
Ổn định mảng XVĐM 
Chống viêm, chống huyết khối, chống oxh 
Xuất hiện tác dụng sau 2 tuần 
Tác dụng tối đa sau 4 – 6 tuần 
Tác dụng trên LDL-C, TG phụ thuộc statin và liều dùng 
STATIN 
Dược động học 
Đường uống 
Chuyển hóa qua gan lần đầu 
Thải trừ qua mật → phân 
Thời gian bán thải: 1 – 4h, ngoại trừ atorvastatin và rosuvastatin là 20h và simvastatin là 12h 
Tổng hợp cholesterol tại gan mạnh nhất trong khoảng nửa đêm đến 2h sáng → các statins có t 1/2 ≤ 4h nên được uống vào buổi tối 
STATIN 
Tác dụng không mong muốn 
Nhẹ 
- Phát ban 
- RL tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy, đầy hơi) 
- Mệt mỏi, mất ngủ 
Nặng 
Nhiễm độc gan 
- Phụ thuộc liều 
- ↑ transaminase huyết thanh > 3 lần 
- Định lượng ALT, AST 
Đau cơ, tiêu cơ vân 
- Phụ thuộc liều 
- Yếu tố ức chế chuyển hóa statin → ↑ nguy cơ 
- Định lượng CK 
STATIN 
Chỉ định 
Tăng cholesterol máu 
Phòng XVĐM (nguyên phát, thứ phát) 
Dự phòng nguy cơ NMCT 
Chống chỉ định 
Quá mẫn 
PNCT và cho con bú 
Giảm chức năng gan 
TE < 18 tuổi 
THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM 
THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM 
Thuốc 
LDL 
HDL 
TG 
Statin 
↓↓↓↓ 
↑↑ 
↓↓ 
Fibrat 
↓ 
↑↑↑ 
↓↓↓↓ 
Resin tạo phức với acid mật 
↓↓↓ 
↑ 
↑ 
Ezetimib 
↓ 
- 
- 
NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ RLLPM 
C hế độ ăn thích hợp 
Điều trị nguyên nhân gây tăng lipoprotein máu 
Giảm hoặc chấm dứt các nguy cơ gây tăng lipoprotein máu 
Dùng thuốc riêng rẽ hoặc phối hợp các thuốc có cơ chế khác nhau 
Thường xuyên theo dõi hiệu quả điều trị và TDKMM do thuốc gây ra 
ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP 
Fibrat 
Resin tạo phức với acid mật 
- Có lợi với BN tăng lipid máu phối hợp không dung nạp statin 
- Tăng nguy cơ sỏi mật 
ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP 
Fibrat 
Statin 
- Gemfibrozil: tăng nguy cơ tiêu cơ vân 
- Fenofibrat: phối hợp tốt với statin trong điều trị tăng lipid máu phối hợp 
- Giảm TDKMM trên cơ: giảm liều statin khi phối hợp với fibrat 
ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP 
Statin phối hợp với resin làm giảm 20-30 % LDL-C so với dùng statin đơn trị liệu 
Statin uống trước 1h hoặc ít nhất 2h sau uống resin để đảm bảo hấp thu 
ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP 
Statin CCĐ với PNCT nên sản phẩm phối hợp không nên sử dụng cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nếu không dùng kèm với các biện pháp tránh thai 
THANK YOU!