Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24 tháng đến 72 tháng

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tự kỷ (Autism) là một rối loạn phức tạp về phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) ở mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ khi trẻ còn nhỏ (thường trước 3 tuổi) và diễn biến kéo dài với biểu hiện đặc trưng là khiếm khuyết về tương tác xã hội, ngôn ngữ, giao tiếp và hành vi định hình, rập khuôn, sở thích thu hẹp [16].
Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, tỉ lệ tự kỷ gia tăng một cách đáng lo ngại [32]. Theo trung tâm Kiểm soát và phòng bệnh (CDC) năm 2007 tại Mỹ tỉ lệ tự kỷ là 1/150 trẻ (6,6‰), nhưng đến năm 2018, tỉ lệ này là 1/59 trẻ (khoảng 1,7%) [49], [107],[124]. Ở các nước đang phát triển tỉ lệ tự kỷ ước tính khoảng 1,5% dân số [124]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu dịch tễ mới nhất về tự kỷ tại 8 tỉnh thành đại diện toàn quốc công bố năm 2019, tỉ lệ mắc tự kỷ ở trẻ 18-30 tháng là 0,758% [31].
Hiện nay, nguyên nhân của tự kỷ chưa được xác định rõ ràng, được cho rằng rất phức tạp từ sự kết hợp của nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, sinh học và môi trường. Tager-Flusberg H (2016) phân tích các nghiên cứu trên trẻ sinh đôi và phân tích gen đã cho rằng: tự kỷ liên quan đến yếu tố di truyền hoặc yếu tố môi trường hoặc tương tác giữa gen-môi trường [196]. Theo nhiều tác giả, tự kỷ có tính di truyền cao, nhưng môi trường và sự tương tác giữa gen và môi trường cũng là những yếu tố nguy cơ quan trọng của tự kỷ [124],[172]. Do đó, việc xác định được các yếu tố nguy cơ là nhiệm vụ, mặc dù luôn là thách thức, là mục tiêu trong tương lai của dịch tễ học tự kỷ [124], với mong muốn có thể đưa ra những khuyến cáo quan trọng cho phòng bệnh, giảm tỉ lệ mắc tự kỷ.
Mặc dù có sự nỗ lực nghiên cứu phối hợp của nhiều lĩnh vực như y tế, giáo dụccho đến nay, tự kỷ vẫn được xác định là một khuyết tật tồn tại suốt cuộc đời, không có khả năng điều trị khỏi hoàn toàn [16],[149]. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu đã chứng minh, trẻ mắc tự kỷ nếu được phát hiện, can thiệp sớm và tích cực trước tuổi đi học, sẽ mang lại cho trẻ tự kỷ cơ hội hòa nhập với xã hội, đồng thời cải thiện chất lượng sống, giảm bớt gánh nặng cho trẻ cùng gia đình và xã hội [25],[32]. Vì vậy, rất lợi ích nếu trẻ ở lứa tuổi 24-72 tháng được quan tâm, đặc biệt phát hiện sớm ở lứa tuổi 24-35 tháng dựa trên cơ sở được nhận biết các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của tự kỷ, để trẻ có cơ hội được can thiệp sớm. Các chiến lược can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ ngày càng phát triển với nhiều phương pháp tiếp cận mới đã mang lại những thay đổi đáng kể cho trẻ tự kỷ ở nhiều quốc gia trên thế giới và Việt Nam.
Cùng với xu hướng chung tại Việt Nam, Thái Nguyên - một trung tâm chính trị, kinh tế, văn hóa của khu vực miền núi phía Bắc Việt Nam, là một trong số ít các tỉnh thành bắt đầu có sự nhận thức và quan tâm tích cực đến trẻ em mắc tự kỷ trong thập kỷ gần đây. Năm 2014, nghiên cứu khảo sát tự kỷ ở lứa tuổi từ 16-60 tháng tại cộng đồng tỉnh Thái Nguyên ghi nhận tỉ lệ là 0,45% [12]. Thực tế trẻ tự kỷ tại Thái Nguyên chưa được phát hiện sớm, chưa được chẩn đoán xác định tại tỉnh, nhưng số trẻ mắc tự kỷ sau khi được chẩn đoán tại Hà Nội đã được tiếp cận dịch vụ can thiệp, điều trị ở bệnh viện và các trung tâm của địa phương ngày càng gia tăng nhanh chóng. Tuy nhiên, kết quả can thiệp còn nhiều hạn chế, chưa có sự kết hợp đa chyên ngành và chưa có các nghiên cứu đánh giá về lĩnh vực này nhằm nhìn nhận một cách khách quan, hướng đến những thay đổi để đạt được hiệu quả can thiệp tốt hơn cho trẻ tự kỷ tại Thái nguyên. 
Thực tế nêu trên cho thấy việc tăng cường nhận biết các dấu hiệu lâm sàng nhằm phát hiện sớm, chẩn đoán sớm, đánh giá kết quả can thiệp, đồng thời tìm các yếu tố nguy cơ giúp cho tuyên truyền, tư vấn phòng mắc tự kỷ tại Thái Nguyên trở thành vấn đề rất cần được quan tâm nghiên cứu.
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với các mục tiêu sau: 
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ 24-72 tháng tuổi 
2. Xác định một số yếu tố nguy cơ đến rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi
3. Đánh giá kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi
Chương 1. TỔNG QUAN 
1.1 Khái niệm tự kỷ 
	Thuật ngữ “Autism” có nguồn gốc từ từ “Autos” - tiếng Hi Lạp có nghĩa là “tự thân” dùng để mô tả những bệnh nhân có biểu hiện cô lập, rút lui khỏi xã hội [51].
	Chứng tự kỷ thực sự được công nhận vào năm 1943 bởi Leo Kanner (1894-1981) - một bác sĩ tâm thần tại Bệnh viện Johns Hopkins, Hoa Kỳ. Kanner cho rằng: “Tự kỷ là sự rút lui cực đoan của một số trẻ em từ lúc mới bắt đầu cuộc sống, triệu chứng đặc biệt của bệnh là một sự hiếm thấy, đó là sự rối loạn từ cội rễ, là sự không có khả năng của những trẻ này trong việc thiết lập các mối quan hệ bình thường với những người khác và hoạt động một cách bình thường với các tình huống từ lúc chúng bắt đầu cuộc sống”[118]. 
	Những thay đổi trong quan điểm về các dạng rối loạn kiểu tự kỷ có thể nhận thấy trong lịch sử của hai hệ thống phân loại rối loạn tâm thần quốc tế. Đó là: Bảng thống kê, phân loại quốc tế về các bệnh và những vấn đề liên quan đến sức khỏe (ICD) do Tổ chức Y tế Thế giới công bố và Sổ tay chẩn đoán và thống kê rối loạn tâm thần (DSM) của Hội tâm thần học Mỹ. Trong những phiên bản đầu tiên, ICD chưa đề cập đến vấn đề tự kỷ; còn ở phiên bản DSM-I (1952), DSM-II (1968), tự kỷ được cho là một dạng tâm thần phân liệt. Lần tái bản thứ 10 của ICD (1992) và các lần tái bản thứ III và IV của DSM đã dựa trên quan điểm hiện đại cho rằng tự kỷ là một trong các dạng rối loạn về phát triển ở trẻ em [40],[208]. Theo DSM-IV, “Rối loạn tự kỷ” nằm trong nhóm “Rối loạn phát triển lan tỏa (Pervasive Developmental Disorder)” với 5 dạng chính là: (1) Rối loạn tự kỷ (Autistic Disorder), (2) Rối loạn Asperger (Asperger Disorder ), (3) Rối loạn thoái triển tuổi ấu thơ (Chidhood Disintergrative Disorder ), (4) Hội chứng Rett (Rett Disorder), (5) Rối loạn phát triển lan tỏa - không đặc hiệu (Pervasive Developmental Disorder - Not Otherwise Specified) [40].
	Cùng với quá trình nghiên cứu về “tự kỷ”, các nhà khoa học nhận thấy có sự phát triển khá đa dạng các biểu hiện “tự kỷ” và điều đó hướng họ đến một thuật ngữ có phạm vi mô tả lớn hơn, có thể bao gồm nhiều dạng tự kỷ. Vì lí do này thuật ngữ “rối loạn phổ tự kỷ” (Autism Spectrum Disorders - ASDs) ra đời vào những năm 70 và 80 của thế kỷ XX. Người có quan điểm nổi bật là Lorna Wing. Năm 1996, Lorna Wing đã sử dụng thuật ngữ “Autistic Spectrum” (phổ tự kỷ) [207]. Sau đó, thuật ngữ này đã bắt đầu được sử dụng trong các bài viết về tự kỷ, tuy chưa được công nhận chính thức [83],[106],[111]. Năm 2013, tại phiên bản DSM-5, “rối loạn phổ tự kỷ” chính thức được sử dụng và không còn xu hướng phân chia các dạng khác nhau, với một tiêu chí chẩn đoán chung [42]. Cũng theo phiên bản phân loại mới này, tự kỷ (Autism) là một rối loạn phức tạp về phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) với biểu hiện đặc trưng là khiếm khuyết về tương tác xã hội, ngôn ngữ, giao tiếp và hành vi định hình, rập khuôn, sở thích thu hẹp, mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ khi trẻ còn nhỏ (thường trước 3 tuổi) và diễn biến kéo dài trong suốt cuộc đời [42]. 
Trong phạm vi nghiên cứu của mình, chúng tôi hướng đến đối tượng trẻ mắc rối loạn phổ tự kỷ, sử dụng ngắn gọn với thuật ngữ là “Tự kỷ”.
1.2. Dịch tễ học tự kỷ
1.2.1. Tỉ lệ mắc
Trên thế giới tỉ lệ mắc tự kỷ tăng lên nhanh chóng. Theo trung tâm kiểm soát và phòng bệnh (CDC) của Mỹ năm 2007, tỉ lệ tự kỷ tại Mỹ là 1/150 trẻ (6,6‰), nhưng đến năm 2018, tỉ lệ này là 1/59 trẻ [49],[124]. Atladottir H.O và cs nghiên cứu trên tất cả trẻ sinh ra ở Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển và Tây Úc, từ năm 2007-2011, nhận thấy tỉ lệ hiện mắc tự kỷ đã vượt quá 1% ở Phần Lan và Thụy Điển, 1,5% ở Đan Mạch; tỉ lệ hiện mắc gia tăng theo độ tuổi [45]. Erskine và cs (2016) trong một báo cáo tổng quan nghiên cứu trên toàn cầu về gánh nặng bệnh tật do rối loạn tâm thần kinh ở trẻ 5-17 tuổi nhận định tỉ lệ tự kỷ lên tới 16,1% [80]. Ở Việt Nam, chứng tự kỷ mới được quan tâm trong vài thập niên gần đây. Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy số lượng trẻ được chẩn đoán và điều trị tự kỷ ngày càng nhiều, số trẻ tự kỷ đến khám năm 2007 tăng gấp 50 lần so với năm 2000, số trẻ đến điều trị tự kỷ năm 2007 tăng gấp 33 lần so với năm 2000; xu thế mắc tự kỷ tăng nhanh từ 122% lên đến 268% trong giai đoạn 2004-2007 so với năm 2000 [2]. Tại thành phố Hồ Chí Minh, nếu năm 2000 chỉ có 2 trẻ đến Bệnh viện Nhi đồng 1 khám và điều trị chứng tự kỷ, thì năm 2008 số trẻ đến khám là 324, tăng hơn 160 lần [19]. Cho đến nay, Việt Nam chưa có số liệu dịch tễ về tỉ lệ trẻ em mắc tự kỷ trên phạm vi toàn quốc. Hiện tại mới chỉ có một số ít nghiên cứu dịch tễ được công bố như nghiên cứu sàng lọc 6.583 trẻ từ 18 đến 24 tháng tuổi của tác giả Nguyễn Thị Hương Giang và cs tại Thái Bình (2012), cho thấy tỉ lệ mắc tự kỷ là 0,46%; trong nghiên cứu sàng lọc 7.316 trẻ em từ 18 đến 60 tháng tuổi tại Thái Nguyên của Phạm Trung Kiên, tỉ lệ mắc tự kỷ là 0,45%; Nguyễn Thị Hoàng Yến nghiên cứu tại một số tỉnh phía Bắc khác thấy tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ em dao động trong khoảng 0,4-0,5% [2],[12],[32]. Nghiên cứu dịch tễ mới nhất về tự kỷ tại Việt Nam đã công bố tỉ lệ mắc tự kỷ ở trẻ 18-30 tháng khu vực phía bắc Việt Nam là 0,752% [105] và 8 tỉnh thành trong toàn quốc là 0,758% [31]. Số trẻ em mắc tự kỷ được phát hiện ngày càng nhiều và điều này đang là thách thức lớn đối với nhiều quốc gia, từ những nước phát triển như Mỹ, đến các nước đang phát triển như Việt Nam [19],[167]. Một câu hỏi được nhiều người đặt ra: tại sao tự kỷ lại gia tăng nhanh chóng như vậy? Các nhà chuyên gia trong lĩnh vực y học cho rằng, một phần do sự thay đổi về tiêu chuẩn chẩn đoán [124],[189]. Ngoài ra, theo Hyman, S.L và cs (2020), có thể sự gia tăng thực sự của tỉ lệ mắc tự kỷ liên quan đến các yếu tố nguy cơ sinh học khác [107]. Như vậy, có thể còn nhiều nguyên nhân khác dẫn đến tỉ lệ tự kỷ gia tăng một cách rõ rệt cần được nghiên cứu thêm.
1.2.2. Về giới tính
 Theo hầu hết các số liệu nghiên cứu trên thế giới, tự kỷ gặp nhiều ở trẻ nam hơn trẻ nữ. Theo Trung tâm kiểm soát và phòng bệnh (CDC) của Mỹ năm 2014, tự kỷ phổ biến hơn ở trẻ nam (1/42) so với trẻ nữ (1/189) [167]. Số liệu mới nhất về dịch tễ học tự kỷ của Kristen Lyall và cs (2017) cho thấy tỉ lệ tự kỷ ở trẻ nam/trẻ nữ là 4/1 [124]. Tương tự kết quả nghiên cứu của các tác giả trên thế giới, ở Việt Nam tỉ lệ trẻ nam mắc tự kỷ nhiều hơn trẻ nữ ở tất cả các nghiên cứu, dao động từ 3,7/1 đến 7,1/1 [2],[12],[32]. Tuy nhiên, một nghiên cứu trên quy mô lớn đã phát hiện ra rằng trẻ nữ bị tự kỷ thường có khiếm khuyết lớn hơn trẻ nam bị tự kỷ, thể hiện ở khả năng giao tiếp xã hội, khả năng nhận thức và ngôn ngữ thấp hơn, thích ứng kém hơn và có nhiều hành vi nặng hơn [87].  Nghiên cứu của Song, L và cs (2020) cho rằng, tình trạng thiếu vitamin D gặp phổ biến ở trẻ tự kỷ, mà vitamin D có tác dụng làm tăng nồng độ estrogen, estrogen rất quan trọng cho sự phát triển não bộ; điều này có thể giải thích tại sao nam giới có nguy cơ mắc tự kỷ cao gấp 4-5 lần so với nữ giới [192]. Một số tác giả đưa ra giả thuyết rằng trẻ nữ có thể có một kiểu hình tự kỷ khác với trẻ nam. Điều này cho thấy có thể nhiễm sắc thể giới tính liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ. Alaerts và cs (2016), Smith và cs (2019) nghiên cứu sự khác biệt về tổ chức vỏ não ở nam và nữ mắc tự kỷ dựa trên hình ảnh cộng hưởng từ chức năng (Functional Magnetic Resonance Imaging-fMRI đã tìm thấy sự khác nhau về kết nối chức năng (Seed - to - voxel) trong não của trẻ tự kỷ nam và nữ, điều này dẫn đến sự khác biệt về giới tính ở trẻ tự kỷ [35],[190]. 
1.3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
Đánh giá về nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ với trẻ được chẩn đoán tự kỷ luôn là yêu cầu được các nhà khoa học đặt ra. Tuy nhiên, cho đến nay nguyên nhân của tự kỷ vẫn chưa được xác định rõ ràng và còn nhiều tranh luận [107]. Theo Masi và các cs (2017), Cheng J và các cs (2019) nguyên nhân của tự kỷ thường được cho là do di truyền kết hợp với yếu tố môi trường [65],[144]. Tordjman và cs (2014), Tager-Flusberg H (2016) cho rằng nguyên nhân của tự kỷ rất phức tạp, liên quan đến yếu tố di truyền hoặc yếu tố môi trường hoặc tương tác giữa gen-môi trường [196]. Bae và cs (2015) cho rằng các nguyên nhân di truyền của tự kỷ làm thay đổi phát triển của não [47]. Theo các nghiên cứu về dịch tễ học tự kỷ, có thể chia ra các nhóm nguy cơ chính như sau [2],[91],[196]. 
1.3.1. Yếu tố di truyền 
Việc xác định nguyên nhân di truyền giúp cho các bác sĩ lâm sàng có nhiều thông tin hơn để tư vấn di truyền cho các gia đình về tiên lượng cũng như nguy cơ mắc tự kỷ ở những trẻ sinh sau, đồng thời giúp ngăn ngừa về các vấn đề sức khỏe Nhi khoa cho trẻ tự kỷ. Với sự tiến bộ của khoa học kĩ thuật hiện đại, xét nghiệm về di truyền có thể xác định được nguyên nhân cụ thể của tự kỷ, giúp ích cho việc lựa chọn các can thiệp hiệu quả cho trẻ [107]. Gần đây, các nghiên cứu ở Hoa Kỳ và Châu Âu ước tính các tác động của di truyền liên quan đến tự kỷ lên tới 50-95% [124]. Nhiều bằng chứng cho rằng yếu tố di truyền đóng vai trò chính là nguyên nhân gây tự kỷ. Nghiên cứu đoàn hệ đa quốc gia trên trẻ em ở Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển, Israel và Tây Úc của Bai D và cs (2019) về các yếu tố di truyền, môi trường với tự kỷ nhận thấy tỉ lệ di truyền liên quan đến tự kỷ trung bình (95% CI: 80,8% (73,2%-85,5%), các ước tính cụ thể theo quốc gia là từ 50,9% (25,1%-75,6%) (Phần Lan) đến 86,8% (69,8%-100,0%) (Israel). Đối với các quốc gia Bắc Âu, ước tính các tác động của di truyền liên quan đến tự kỷ dao động từ 81,2 - 82,7% [48]. 
* Gen gây tự kỷ: có nhiều gen đóng góp vào nguyên nhân của tự kỷ [16], [158]. Nghiên cứu của Pinto D và các cs (2010) cho rằng có khoảng 5 hoặc 6 gen chính và khoảng 30 gen phụ có liên quan đến phát triển rối loạn phổ tự kỷ [166]. Các phương pháp giải trình tự thế hệ tiếp theo (Next Generation Sequencing - NGS) đã cách mạng hóa việc phát hiện gen tự kỷ, đóng góp đáng kể vào dữ liệu di truyền chức năng, liên kết các đột biến thường liên quan đến tự kỷ với các gen liên quan đến tự kỷ  [79],[180].
* Bất thường về gen: Muhler R và cs (2004) nhận thấy: khoảng 10-15% các trường hợp bị tự kỷ của các nghiên cứu trong hai mươi năm qua có liên quan đến những bất thường về gen [155]. Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Trang và cs (2018) cho kết quả kiểu gen CT+TT của đa hình C677T và AC+CC của đa hình gen A1298C có nguy cơ (OR) cao hơn kiểu gen bình thường với tỉ lệ tương ứng là 5,69 và 11,0 [29]. Hiện nay các nhà nghiên cứu nhận thấy khiếm khuyết di truyền ở hơn 100 locus gen, hàng trăm biến thể số bản sao (CNVs) và đa hình nucleotide (SNV) (SNPs) liên quan đến khoảng 20% ​​trường hợp tự kỷ [125],[213],[79] 
* Không có đột biến gen cụ thể nào được xác định là duy nhất đối với tự kỷ, có sự chồng chéo di truyền đáng kể giữa tự kỷ và các rối loạn phát triển thần kinh khác, bao gồm khuyết tật trí tuệ, động kinh, tâm thần phân liệt [107]. Khoảng 10% trẻ tự kỷ được xác định là có hội chứng Down, hội c ... dren with Autism Spectrum Disorder in Chongqing, China”, Nutrients, 8 (5), pp. 294.
139.	Lovaas O.I (1987), “Behavioral treatment and normal educational and intellectual functioning in young autistic children”, Journal of consulting and clinical psychology, 55 (1), pp. 3.
140.	Lv Y-T, Zhang Y, Liu M (2013), “Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism”, Journal of translational medicine, 11 (1), pp. 196.
141.	Magdalena Hankus, Beata Kazek, Justyna Paprocka, Agnieszka Kapinos-Gorczyca, Szczepara-Fabian Magdalena, Buczek Agata, Ewa Emich-Widera (2020), “Preconception Risk Factors for Autism Spectrum Disorder—A Pilot Study”, Brain Sciences, 10 (5), pp. 293.
142.	Mannion Arlene, Leader Geraldine (2014), “Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: A literature review”, Review Journal of Autism and Developmental Disorders, 1 (1), pp. 11-17.
143.	Manzouri L., Yousefian S., Keshtkari A., Hashemi N. (2019), “Advanced Parental Age and Risk of Positive Autism Spectrum Disorders Screening”, Int J Prev Med, 10, pp. 135.
144.	Masi A., DeMayo M. M., Glozier N., al et (2017), “An Overview of Autism Spectrum Disorder, Heterogeneity and Treatment Options”, Neurosci Bull, 33 (2), pp. 183-193.
145.	Maskey M, Warnell F, Parr J .R, al et (2013), “Emotional and behavioural problems in children with autism spectrum disorder”, Journal of autism and developmental disorders, 43 (4), pp. 851-859.
146.	Mazahery H, Camargo C.A, Conlon C, et al (2016), “Vitamin D and autism spectrum disorder: a literature review”, Nutrients, 8 (4), pp. 236.
147.	Mazurek M.O, Vasa R.A, Kalb L.G, al et (2013), “Anxiety, sensory over-responsivity, and gastrointestinal problems in children with autism spectrum disorders”, Journal of abnormal child psychology, 41 (1), pp. 165-176.
148.	McElhanon B. O., McCracken C., Karpen S., Sharp W. G. (2014), “Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a meta-analysis”, Pediatrics, 133 (5), pp. 872-83.
149.	Medavarapu S., Marella L. L., Sangem A., al et (2019), “Where is the Evidence? A Narrative Literature Review of the Treatment Modalities for Autism Spectrum Disorders”, Cureus, 11 (1), pp. e3901.
150.	Mesibov G.B, Shea V, Schopler E (2005), The TEACCH approach to autism spectrum disorders, Springer Science & Business Media.
151.	Michelle Ng, Montigny Joanne G. de (2017), “Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003–2013”, Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada, PracticeVol 37, No 1, January pp. 
152.	Modabbernia A., Velthorst E., Reichenberg A. (2017), “Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses”, Mol Autism, 8, pp. 13.
153.	Moon S. J., Hwang J. S. (2019), “Accuracy of the Childhood Autism Rating Scale: a systematic review and meta-analysis”, 61 (9), pp. 1030-1038.
154.	Mousavi S. E., Amini H., Heydarpour P., al et (2019), “Air pollution, environmental chemicals, and smoking may trigger vitamin D deficiency: Evidence and potential mechanisms”, Environ Int, 122, pp. 67-90.
155.	Muhle R, Trentacoste S.V, Rapin I (2004), “The genetics of autism”, Pediatrics, 113 (5), pp. e472-e486.
156.	Network Autism Self Advocacy, About autism. 2016.
157.	Ornoy A, Weinstein-Fudim L, Ergaz Z (2016), “Genetic Syndromes, Maternal Diseases and Antenatal Factors Associated with Autism Spectrum Disorders (ASD)”, Frontiers in Neuroscience, 10, pp. 
158.	Ornoy A, Weinstein-Fudim L, Ergaz Z (2015), “Prenatal factors associated with autism spectrum disorder (ASD)”, Reproductive Toxicology, 56, pp. 155-169.
159.	Ozonoff S, Young G.S, Landa R.J (2015), “Diagnostic stability in young children at risk for autism spectrum disorder: a baby siblings research consortium study”, Journal of Child Psychology and Psychiatry, 56 (9), pp. 988-998.
160.	Pacheva I., Ivanov I., Yordanova R., al et (2019), “Epilepsy in Children with Autistic Spectrum Disorder”, Children (Basel), 6 (2), pp. 
161.	Parletta N, Niyonsenga T, Duff J (2016), “Omega-3 and Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acid Levels and Correlations with Symptoms in Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Autistic Spectrum Disorder and Typically Developing Controls”, PloS one, 11 (5), pp. e0156432.
162.	Pearce S. H., Cheetham T. D. (2010), “Diagnosis and management of vitamin D deficiency”, Bmj, 340, pp. b5664.
163.	Pelch K. E., Bolden A. L., Kwiatkowski C. F. (2019), “Environmental Chemicals and Autism: A Scoping Review of the Human and Animal Research”, Environ Health Perspect, 127 (4), pp. 46001.
164.	Peters-Scheffer N, Didden R, Korzilius H, et al (2011), “A meta-analytic study on the effectiveness of comprehensive ABA-based early intervention programs for children with autism spectrum disorders”, Research in Autism Spectrum Disorders, 5 (1), pp. 60-69.
165.	Peverill S., Smith I. M., Duku E., al et (2019), “Developmental Trajectories of Feeding Problems in Children with Autism Spectrum Disorder”, J Pediatr Psychol, pp. 44 (8), 988-998.
166.	Pinto D, Pagnamenta A.T, Klei L, et al (2010), “Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders”, Nature, 466 (7304), pp. 368-372.
167.	Prevention Centers for Disease Control and (2014), “Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2010”, Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR), Surveillance Summaries / Vol. 63 / No. 2, pp. 
168.	Principi N., Esposito S. (2019), “Vitamin D Deficiency During Pregnancy and Autism Spectrum Disorders Development”, Front Psychiatry, 10, pp. 987.
169.	Randall M., Egberts K. J., Samtani A, al et (2018), “Diagnostic tests for autism spectrum disorder (ASD) in preschool children”, Cochrane Database Syst Rev, 7, pp. Cd009044.
170.	Reynolds Ann M, Soke Gnakub N, Sabourin Katherine R, Hepburn Susan, Katz Terry, Wiggins Lisa D, Schieve Laura A, Levy Susan E (2019), “Sleep problems in 2-to 5-year-olds with autism spectrum disorder and other developmental delays”, Pediatrics, 143 (3), pp. e20180492.
171.	Rieske R. D., Matson J. L. (2020), “Parental Age at Conception and the Relationship with Severity of Autism Symptoms”, Dev Neurorehabil, 23 (5), pp. 265-270.
172.	Risch N, Hoffmann T.J, Anderson M, et al (2014), “Familial recurrence of autism spectrum disorder: evaluating genetic and environmental contributions”, American Journal of Psychiatry, 171 (11), pp. 1206-1213.
173.	Riva D, Bulgheroni S, Zappella M (2013), Neurobiology, diagnosis and treatment in Autism-An Update, Editions John Libbey Eurotext 
174.	Roberts J.MA, Williams K, Smith K, Campbell L (2016), “Autism spectrum disorder: Evidence-based/evidence-informed good practice for supports provided to preschool children, their families and carers”, National Disability Insurance Agency, Australia, pp. 
175.	Robins D.L, Fein D, Barton M.L, et al (2001), “The Modified Checklist for Autism in Toddlers: an initial study investigating the early detection of autism and pervasive developmental disorders”, Journal of autism and developmental disorders, 31 (2), pp. 131-144.
176.	Rossignol DA, Genuis SJ, Frye RE (2014), “Environmental toxicants and autism spectrum disorders: a systematic review”, Translational psychiatry, 4 (2), pp. e360.
177.	Saad K, Abdel‐Rahman A.A, Elserogy Y.M, et al (2016), “Randomized controlled trial of vitamin D supplementation in children with autism spectrum disorder”, Journal of Child Psychology and Psychiatry, pp. 
178.	Sabri H, Fatih M.K, Cansaran T, et al (2012), “Ferritin and iron levels in children with autistic disorder”, Eur J Pediatr, 171, pp. 143-146.
179.	Sagiv S. K., Harris M. H., Gunier R. B., Kogut K. R., Harley K. G., Deardorff J., Bradman A., Holland N., Eskenazi B. (2018), “Prenatal Organophosphate Pesticide Exposure and Traits Related to Autism Spectrum Disorders in a Population Living in Proximity to Agriculture”, Environ Health Perspect, 126 (4), pp. 047012.
180.	Sanders S. J. (2018), “Next-Generation Sequencing in Autism Spectrum Disorder”, Cold Spring Harb Perspect Med, pp. 
181.	Sandin S, Hultman C.M, Kolevzon A, et al (2012), “Advancing maternal age is associated with increasing risk for autism: a review and meta-analysis”, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 51 (5), pp. 477-486. e1.
182.	Sandin S., Schendel D., Magnusson P., Hultman C., Surén P., Susser E., Grønborg T., Gissler M., Gunnes N., Gross R., Henning M., Bresnahan M., Sourander A., Hornig M. (2016), “Autism risk associated with parental age and with increasing difference in age between the parents”, 21 (5), pp. 693-700.
183.	Saskin A., Fulginiti V., Birch A. H., al et (2017), “Prevalence of four Mendelian disorders associated with autism in 2392 affected families”, J Hum Genet, 62 (6), pp. 657-659.
184.	Sayehmiri F, Babaknejad N, Bahrami S, et al (2015), “Zn/Cu levels in the field of autism disorders: A systematic review and meta-analysis”, Iranian journal of child neurology, 9 (4), pp. 1.
185.	Schmidt R. J., Iosif A. M., Guerrero Angel E., al et (2019), “Association of Maternal Prenatal Vitamin Use With Risk for Autism Spectrum Disorder Recurrence in Young Siblings”, JAMA Psychiatry, pp. 
186.	Schopler Eric, Reichler Robert J, DeVellis Robert F, Daly Kenneth (1980), “Toward objective classification of childhood autism: Childhood Autism Rating Scale (CARS)”, Journal of autism and developmental disorders, pp. 10(1), 91–103.
187.	Simoes Eric AF, Cherian Thomas, Chow Jeffrey, Shahid-Salles Sonbol A, Laxminarayan Ramanan, John T Jacob (2006), “Acute respiratory infections in children”, Disease Control Priorities in Developing Countries. 2nd edition, The International Bank for Reconstruction and Development/The World Bank.
188.	Siu A. M. H., Lin Z., Chung J. (2019), “An evaluation of the TEACCH approach for teaching functional skills to adults with autism spectrum disorders and intellectual disabilities”, Res Dev Disabil, 90, pp. 14-21.
189.	Smith I.C, Reichow B, Volkmar F.R (2015), “The effects of DSM-5 criteria on number of individuals diagnosed with autism spectrum disorder: A systematic review”, Journal of autism and developmental disorders, 45 (8), pp. 2541-2552.
190.	Smith R. E. W., Avery J. A., Wallace G. L., al. et (2019), “Sex Differences in Resting-State Functional Connectivity of the Cerebellum in Autism Spectrum Disorder”, Front Hum Neurosci, 13, pp. 104.
191.	Solmi Francesca, Bentivegna Francesca, Bould Helen, Mandy William, Kothari Radha, Rai Dheeraj, Skuse David, Lewis Glyn (2020), “Trajectories of autistic social traits in childhood and adolescence and disordered eating behaviours at age 14 years: A UK general population cohort study”, Journal of Child Psychology and Psychiatry, pp. 
192.	Song L., Luo X. (2020), “Vitamin D Supplementation is Beneficial for Children with Autism Spectrum Disorder: A Meta-analysis”, 18 (2), pp. 203-213.
193.	Srikantha P., Mohajeri M. H. (2019), “The Possible Role of the Microbiota-Gut-Brain-Axis in Autism Spectrum Disorder”, Int J Mol Sci, 20 (9), pp. 
194.	Sularyo Titi, Endyarni Bernie, Lestari Tri, Tamin Tirza Z, Gitayanti Gitayanti (2012), “Role of Denver II and Development Quotients in the management of several pediatric developmental and behavioral disorders”, Paediatrica Indonesiana, 52 (1), pp. 51-56.
195.	Syed S., Moore K. A., March E. (2017), “A review of prevalence studies of Autism Spectrum Disorder by latitude and solar irradiance impact”, Med Hypotheses, 109, pp. 19-24.
196.	Tager-Flusberg H (2016), “Risk factors associated with language in autism spectrum disorder: Clues to underlying mechanisms”, Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 59 (1), pp. 143-154.
197.	Tamanaha A.C, Chiari B.M, Perissinoto J (2015), “The efficacy of the speech and language”, Revista CEFAC, 17 (2), pp. 552-558.
198.	Tick B., Bolton P., Happe F., al et (2016), “Heritability of autism spectrum disorders: a meta-analysis of twin studies”, J Child Psychol Psychiatry, 57 (5), pp. 585-95.
199.	Tseng P. T., Chen Y. W., Stubbs B., al et (2019), “Maternal breastfeeding and autism spectrum disorder in children: A systematic review and meta-analysis”, 22 (5), pp. 354-362.
200.	Ure A, Rose V, Bernie Ch, al et (2018), “Autism: One or many spectrums?”, Journal of paediatrics and child health, 54 (10), pp. 1068-1072.
201.	Veatch O. J., Sutcliffe J. S., Warren Z. E., Keenan B. T., Potter M. H., Malow B. A. (2017), “Shorter sleep duration is associated with social impairment and comorbidities in ASD”, Autism Res, 10 (7), pp. 1221-1238.
202.	Wang C., Geng H., Liu W., Zhang G. (2017), “Prenatal, perinatal, and postnatal factors associated with autism: A meta-analysis”, Medicine (Baltimore), 96 (18), pp. e6696.
203.	Wang T., Shan L., Du L., Feng J., Xu Z., Staal W. G., Jia F. (2016), “Serum concentration of 25-hydroxyvitamin D in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis”, Eur Child Adolesc Psychiatry, 25 (4), pp. 341-50.
204.	Wester Oxelgren U., Aberg M., Myrelid A., al et (2019), “Autism needs to be considered in children with Down syndrome”, Acta Paediatr, pp. 
205.	WHO (2006), “Child growth standards: length/height-for-age, weight-for-age, weight-for-height and body mass index-for-age: methods and development”, Geneva: WHO, pp. 
206.	Who Unicef %J Iron deficiency anaemia: assessment, prevention, control a guide for programme managers. Geneva: World Health Organization (2001), “UNU”, pp. 1-114.
207.	Wing Lorna (1996), “Autistic spectrum disorders”, BMJ: British Medical Journal, 312 (7027), pp. 327.
208.	World Health Organization (1992), The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines, Geneva: World Health Organization.
209.	Wright B. M., Benigno J. P. (2019), “Autism Spectrum Disorder and Sibling Relationships: Exploring Implications for Intervention Using a Family Systems Framework”, Am J Speech Lang Pathol, 28 (2), pp. 759-767.
210.	Wu S., Wu F., Ding Y., al et (2017), “Advanced parental age and autism risk in children: a systematic review and meta-analysis”, Acta Psychiatr Scand, 135 (1), pp. 29-41.
211.	Yorke I., White P., Weston A., Rafla M., Charman T., Simonoff E. (2018), “The Association Between Emotional and Behavioral Problems in Children with Autism Spectrum Disorder and Psychological Distress in Their Parents: A Systematic Review and Meta-analysis”, J Autism Dev Disord, 48 (10), pp. 3393-3415.
212.	Zablotsky B, Black L.I, Maenner M.J, et al (2015), “Estimated Prevalence of Autism and Other Developmental Disabilities Following Questionnaire Changes in the 2014 National Health Interview Survey”, National health statistics reports, (87), pp. 1-20.
213.	Ziats M. N., Rennert O. M. (2016), “The Evolving Diagnostic and Genetic Landscapes of Autism Spectrum Disorder”, Front Genet, 7, pp. 65.