Luận án Nghiên cứu cải thiện khả năng mang thuốc chống ung thư cisplatin của chất mang nano dendrimer

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ 
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM 
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ 
NGUYỄN NGỌC HÒA 
NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN KHẢ NĂNG MANG 
THUỐC CHỐNG UNG THƯ CISPLATIN CỦA 
CHẤT MANG NANO DENDRIMER 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU 
TP. HỒ CHÍ MINH – 2020 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ 
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM 
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ 
NGUYỄN NGỌC HÒA 
NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN KHẢ NĂNG MANG THUỐC 
CHỐNG UNG THƯ CISPLATIN CỦA CHẤT MANG 
NANO DENDRIMER 
Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử và tổ hợp 
Mã số: 9 44 01 25 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT LIỆU 
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC 
1. GS. TS. NGUYỄN CỬU KHOA 
2. PGS. TS. TRẦN NGỌC QUYỂN 
TP. HỒ CHÍ MINH – 2020 
LỜI CAM ĐOAN 
Công trình được thực hiện tại phòng Vật liệu Hóa dược - Viện Khoa học 
Vật liệu ứng dụng - Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam tại Thành 
phố Hồ Chí Minh và phòng thí nghiệm Trung tâm Công nghệ Việt Đức - trường 
Đại học Công nghiệp Thực phẩm Thành phố Hồ Chí Minh. Tôi xin cam đoan đây 
là công trình nghiên cứu của tôi và được sự hướng dẫn khoa học của GS. TS. 
Nguyễn Cửu Khoa và PGS. TS. Trần Ngọc Quyển. Các nội dung nghiên cứu, kết 
quả trong đề tài này là trung thực, được hoàn thành dựa trên các kết quả nghiên 
cứu của tôi và các kết quả của nghiên cứu này chưa được dùng cho bất cứ luận 
văn cùng cấp nào khác. 
 Tác giả luận án 
 Nguyễn Ngọc Hòa 
LỜI CÁM ƠN 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Cửu Khoa và PGS. 
TS. Trần Ngọc Quyển, đã dành cho tôi sự động viên giúp đỡ tận tình và những 
định hướng khoa học hiệu quả trong suốt quá trình thực hiện luận án này. 
Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi của Học viện Khoa 
học và Công nghệ, Khoa Khoa học vật liệu và Năng lượng, Viện Khoa học Vật liệu 
Ứng dụng đối với tôi trong quá trình thực hiện luận án. 
Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi của trường Đại học 
Công Nghiệp Thực phẩm TP. Hồ Chí Minh đối với tôi trong quá trình thực hiện 
luận án. 
Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ tận tình của bạn bè, sự động viên, tạo điều kiện 
của những người thân trong gia đình trong suốt quá trình tôi hoàn thành luận án 
này. 
MỤC LỤC 
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1 
Mục tiêu của luận án .............................................................................................. 2 
Ý nghĩa khoa học của luận án ................................................................................ 3 
Đóng góp mới của luận án ..................................................................................... 4 
Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 6 
1.1. Giới thiệu dendrimer ....................................................................................... 6 
1.1.1. Khái niệm và phân loại ................................................................................ 6 
1.1.2. Tính tương hợp sinh học của dendrimer .................................................... 10 
1.1.2.1. Độc tính tế bào in vitro của dendrimer ................................................... 11 
1.1.2.2. Độc tính tế bào in vivo của dendrimer .................................................... 12 
1.1.3. Phương pháp tổng hợp dendrimer .............................................................. 12 
1.1.3.1. Các phương pháp tổng hợp ..................................................................... 13 
1.1.3.2. Tổng hợp dendrimer polyamidoamine .................................................... 14 
1.1.4. Các phương pháp xác định tính chất của dendrimer .................................. 17 
1.1.5. Ứng dụng của dendrimer trong trị liệu ....................................................... 18 
1.1.5.1. Hoạt tính trị liệu của dendrimer .............................................................. 18 
1.1.5.2. Cải thiện độ hòa tan của thuốc ................................................................ 19 
1.1.5.3. Dendrimer dùng vận chuyển thuốc qua da .............................................. 20 
1.1.5.4. Dendrimer dùng vận chuyển thuốc uống ................................................ 20 
1.1.5.6. Dendrimer vận chuyển gen ..................................................................... 21 
1.1.5.7. Dendrimer vận chuyển vaccine ............................................................... 22 
1.2. Thuốc chống ung thư chứa Platin ................................................................. 22 
1.2.1. Cisplatin ..................................................................................................... 22 
1.2.1.1. Tính chất của Cisplatin ............................................................................ 22 
1.2.1.2. Cơ chế tác động của Cisplatin đối với tế bào .......................................... 24 
1.2.1.3. Cơ chế kháng thuốc Cisplatin ................................................................. 27 
1.2.1.4. Độc tính của Cisplatin ............................................................................. 28 
1.2.2. Sử dụng Cisplatin để điều trị ung thư ........................................................ 29 
1.2.3. Các thuốc chống ung thư khác có chứa Platin ........................................... 31 
1.2.4. Điều trị kết hợp Cisplatin với các thuốc ung thư khác ............................... 32 
1.2.5. Các hệ chất mang thuốc Cisplatin .............................................................. 33 
1.2.5.1. Liposome mang thuốc Cisplatin ............................................................. 35 
1.2.5.2. Viên nang nano chứa phức Cisplatin phủ lipid ....................................... 36 
1.2.5.3. Các polymer mang các thuốc chứa platin ............................................... 37 
1.2.5.4. Ống nano carbon mang thuốc Cisplatin .................................................. 38 
1.2.5.5. Polymer mixen mang thuốc platin .......................................................... 39 
1.2.5.6. Hệ chất mang dendrimer - platin ............................................................. 41 
1.3. Polymer nhạy nhiệt - poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) .................. 45 
1.4. Polymer nhạy pH - Poly Acrylic Acid (PAA) .............................................. 46 
Chương 2. NGHIÊN CỨU ................................................................................... 48 
2.1. Nội dung và phương pháp nghiên cứu .......................................................... 48 
2.1.1. Nội dung nghiên cứu .................................................................................. 48 
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................ 48 
2.2. Thực nghiệm ................................................................................................. 50 
2.2.1. Hóa chất ..................................................................................................... 50 
2.2.2. Dụng cụ và thiết bị ..................................................................................... 51 
2.3. Phương pháp thực nghiệm ............................................................................ 53 
2.3.1. Tổng hợp PAMAM dendrimer đến thế hệ G4.5 từ tâm ethylenediamine 
(EDA) ................................................................................................................... 53 
2.3.2. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0, G4.0 với Cisplatin ................. 56 
2.3.3. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2.5, G3,5, G 4.5 với Cisplatin ...... 57 
2.3.4. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2.5, G3,5, G 4.5-Cisplatin SA (có sử 
dụng siêu âm) ....................................................................................................... 58 
2.3.5. Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.0 biến tính với PNIPAM ................... 59 
2.3.6. Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.5 biến tính với PNIPAM ................... 60 
2.3.7. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM với Cisplatin .......... 61 
2.3.8. Tổng hợp PAMAM dendrimer G3.0 biến tính với PAA ........................... 63 
2.3.9. Tổng hợp PAMAM dendrimer G4.0 biến tính với PAA ........................... 64 
2.3.10. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0-PAA, PAMAM dendrimer G4.0-
PAA với Cisplatin ................................................................................................ 64 
2.3.11. Thử nghiệm khả năng mang thuốc 5-FU của phức PAMAM dendrimer 
G3.5-PNIPAM-Cisplatin ...................................................................................... 65 
2.3.12. Xác định hàm lượng Pt bằng phương pháp ICP-MS ............................... 66 
2.3.13. Khảo sát giải phóng thuốc in vitro ........................................................... 67 
2.3.14. Nang hóa và giải phóng thuốc 5-FU ........................................................ 67 
2.3.15. Động học và dược động học giải phóng thuốc ........................................ 68 
2.3.16. Kiểm tra độc tố tế bào .............................................................................. 70 
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .............................................................. 72 
3.1. Tổng hợp PAMAM Dendrimer các thế hệ G-0.5 đến G4.5 .......................... 72 
3.1.1. Xác định cấu trúc các dendrimer PAMAM dựa vào phổ khối lượng MS . 72 
3.1.2. Xác định cấu trúc các dendrimer PAMAM dựa vào phổ 1H-NMR ........... 73 
3.2. Phổ FTIR các sản phẩm phức của PAMAM dendrimer với Cisplatin ......... 80 
3.2.1. Phổ FTIR PAMAM Dendrimer G2.5, G3.5, G4.5 và phức G2.5-CisPt, G3.5-
CisPt, G4.5-CisPt ................................................................................................. 80 
3.2.2. Phổ FTIR của phức PAMAM Dendrimer G3.0-Cisplatin, G4.0-Cisplatin 83 
3.3. Phổ FTIR của phức G3.0-PAA với Cisplatin ............................................... 85 
3.4. Phổ FTIR của phức G4.0-PAA-Cisplatin ..................................................... 86 
3.5. Kết quả phổ 1H-NMR PAMAM G3.0 và G 3.5 biến tính với PNIPAM ...... 87 
3.6. Kết quả 1H-NMR PAMAM G3.0 biến tính với PAA ................................... 90 
3.7. Kết quả 1H-NMR PAMAM G4.0 biến tính với PAA ................................... 91 
3.8. Kết quả đo hàm lượng Pt ............................................................................... 92 
3.8.1. Kết quả đo hàm lượng Pt của phức PAMAM dendrimer thế hệ chẵn-
Cisplatin ............................................................................................................... 93 
3.8.2. Kết quả đo hàm lượng Pt của phức PAMAM dendrimer thế hệ lẻ– Cisplatin 
(không thủy phân) ................................................................................................ 93 
3.8.3. Kết quả đo hàm lượng Pt của phức PAMAM thế hệ lẻ– Cisplatin (thủy phân)
 .............................................................................................................................. 94 
3.8.4. Kết quả đo hàm lượng Pt của các phức G3.0-PAA-Cisplatin và G4.0-PAA-
Cisplatin (thủy phân) có sử dụng siêu âm ............................................................ 96 
3.9. So sánh khả năng mang thuốc Cisplatin của các hệ chất mang trong điều kiện 
không thủy phân và có thủy phân Cisplatin ......................................................... 96 
3.10. Thử nghiệm khả năng mang đồng thời hai thuốc 5-FU và Cisplatin của hệ 
chất mang PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM .................................................. 98 
3.11. Kết quả đo TEM, DLS và thế zeta ............................................................ 100 
3.12. Kết quả và bàn luận khả năng giải phóng thuốc in vitro .......................... 106 
3.12.1. Khả năng giải phóng thuốc của phức PAMAM thế hệ lẻ - Cisplatin (thủy 
phân) ................................................................................................................... 106 
3.12.2. Khả năng giải phóng thuốc 5-FU và Cisplatin của hệ chất mang hai thuốc 
G3.5-PNIPAM-Cispaltin – 5FU ........................................................................ 109 
3.12.3. Khả năng giải phóng thuốc Cisplatin của hệ chất mang PAMAM dendrimer 
G4.0-PAA ........................................................................................................... 111 
3.13. Động học quá trình giải phóng thuốc Cisplatin ........................................ 112 
3.14. Dự đoán mô hình dược động học của các hệ mang thuốc ........................ 115 
3.15. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào ........................................... 117 
3.15.1. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào ung thư phổi NCI-H460 của 
hệ chất mang PAMAM G4.5 ............................................................................. 117 
3.15.2. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào của hệ chất mang G4.0-PAA
 ............................................................................................................................ 117 
3.15.3. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào của hệ chất mang PAMAM 
dendrimer G3.5-PNIPAM mang hai thuốc cispaltin và 5-FU ........................... 122 
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ............................................................................ 124 
KẾT LUẬN ........................................................................................................ 124 
KIẾN NGHỊ ....................................................................................................... 126 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU 
Bảng 1.1. Độc tính gây ra do điện tích bề mặt dendrimer [6] .............................. 12 
Bảng 1.2. Điều trị phối hợp Cisplatin và các loại thuốc ung thư khác [35] ......... 33 
Bảng 1.3. Các hệ chất mang liposome – platin [60] ............................................ 35 
Bảng 2.1. Các hóa chất tinh khiết dùng trong nghiên cứu thực nghiệm .............. 51 
Bảng 3.1. Khối lượng phân tử các dendrimer PAMAM dựa vào phổ MS .......... 73 
Bảng 3.2. Kết quả tính toán KLPT Dendrimer theo 1H-NMR ............................. 80 
Bảng 3.3. Phổ FTIR PAMAM Dendrimer G2.5, G3.5, G4.5 và phức G2.5-CisPt, 
G3.5-CisPt, G4.5-CisPt ........................................................................................ 82 
Bảng 3.4. Kết quả phổ FTIR của PAMAM dendrimer G3.0, G4.0 và phức G3.0-
Cisplatin, G4.0-Cisplatin ...................................................................................... 83 
Bảng 3.5. Phổ FTIR của G3.0-PAA và phức G3.0-PAA-Cisplatin ..................... 85 
Bảng 3.6. Phổ FTIR của G4.0-PAA và phức G4.0-PAA-Cisplatin ..................... 86 
Bảng 3.7. Số nhóm PNIPAM gắn vào G3.0 và ước lượng KLPT ....................... 89 
Bảng 3.8. Hàm lượng Pt phức PAMAM thế hệ chẵn - Cisplatin (không thủy phân)
 ........................................................................................................... ... cy,” ACS Nano, vol. 7, no. 11, 
pp. 9896–904, 2013. 
[71] I. H. L. Hamelers et al., “High cytotoxicity of cisplatin nanocapsuies in 
ovarian carcinoma cells depends on uptake by caveolae-mediated 
endocytosis,” Clin. Cancer Res., vol. 15, no. 4, pp. 1259–1268, 2009. 
[72] I. H. L. Hamelers, “Carboplatin nanocapsules: a highly cytotoxic, 
phospholipid-based formulation of carboplatin,” Mol. Cancer Ther., vol. 5, 
no. 8, pp. 2007–2012, 2006. 
[73] H. Ringsdorf, “Structure and properties of pharmacologically active 
polymers,” J. Polym. Sci. Polym. Symp., vol. 51, no. 1, pp. 135–153, 2010. 
[74] R. Duncan, “The dawning era of polymer therapeutics,” Nat. Rev. Drug 
 Discov., vol. 2, no. 5, pp. 347–360, 2003. 
[75] J. Kopeček and P. Kopečková, “HPMA copolymers: Origins, early 
developments, present, and future,” Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 62, no. 2, 
pp. 122–149, 2010. 
[76] K. J. HAXTON and H. M. BURT, “Polymeric Drug Delivery of Platinum-
Based Anticancer Agents,” J. Pharm. Sci., vol. 98, pp. 2299–2316, 2009. 
[77] E. Gianasi, R. G. Buckley, J. Latigo, M. Wasil, and R. Duncan, “HPMA 
copolymers platinates containing dicarboxylato ligands. Preparation, 
characterisation and in vitro and in vivo evaluation,” J. Drug Target., vol. 
10, no. 7, pp. 549–556, 2002. 
[78] J. M. Rademaker-Lakhai et al., “A phase I study of the safety and 
pharmacokinetics (PK) of XMT-1001 given as an intravenous (IV) infusion 
once every three weeks to patients with advanced solid tumors,” Clin. 
Cancer Res., vol. 10, pp. 3386–3395, 2009. 
[79] Maria Serova et al., “ProLindac (AP5346) is a novel hydrophilic 
biocompatible co-polymer acting as a macromolecular carrier of bioactive 
DACH-platinum (Pt) complexes and has recently entered clinical trials. The 
pH-dependent polymer delivery system is intended to improve the s,” in 
Platinum and Other Heavy Metal Compounds in Cancer Chemotherapy, 
Springer Link, 2009, pp. 41–47. 
[80] J. R. Rice, “Preclinical Efficacy and Pharmacokinetics of AP5346, A Novel 
Diaminocyclohexane-Platinum Tumor-Targeting Drug Delivery System,” 
Clin. Cancer Res., vol. 12, no. 7, pp. 2248–2254, 2006. 
[81] E. Stoyanova, P. Petrov, I. Karadjova, G. Momekov, and N. Koseva, 
“Cisplatin delivery vehicles based on stabilized polymeric aggregates 
comprising poly(acrylic acid) chains,” Polym. J., vol. 49, no. 8, pp. 607–
615, 2017. 
[82] X. Yan and R. A. Gemeinhart, “Cisplatin delivery from poly(acrylic acid-
co-methyl methacrylate) microparticles,” J. Control. Release, vol. 106, no. 
1–2, pp. 198–208, 2005. 
[83] S. Matsumura, K. Ajima, M. Yudasaka, S. Iijima, and K. Shiba, “Dispersion 
of cisplatin-loaded carbon nanohorns with a conjugate comprised of an 
artificial peptide aptamer and polyethylene glycol,” Mol. Pharm., vol. 4, no. 
5, pp. 723–729, 2007. 
[84] S. T. Yang et al., “Long-term accumulation and low toxicity of single-walled 
carbon nanotubes in intravenously exposed mice,” Toxicol. Lett., vol. 181, 
no. 3, pp. 182–189, 2008. 
[85] A. Maigné, K. Ajima, S. Iijima, T. Murakami, K. Shiba, and M. Yudasaka, 
“Carbon Nanohorns as Anticancer Drug Carriers,” Mol. Pharm., vol. 2, no. 
6, pp. 475–480, 2005. 
[86] T. A. Hilder and J. M. Hill, “Carbon nanotubes as drug delivery 
nanocapsules,” Curr. Appl. Phys., vol. 8, no. 3–4, pp. 258–261, 2008. 
[87] K. Ajima et al., “Enhancement of In Vivo Anticancer Inside Single-Wall 
Carbon Nanohorns,” ACS Nano, vol. 2, no. 10, pp. 2057–2064, 2008. 
[88] A. Guven et al., “Carbon nanotube capsules enhance the in vivo efficacy of 
 cisplatin,” Acta Biomater., vol. 58, pp. 466–478, 2017. 
[89] G. Riess, “Micellization of block copolymers,” Prog. Polym. Sci., vol. 28, 
no. 7, pp. 1107–1170, 2003. 
[90] C. Allen, D. Maysinger, and A. Eisenberg, “Nano-engineering block 
copolymer aggregates for drug delivery,” Colloids Surfaces B Biointerfaces, 
vol. 16, no. 1–4, pp. 3–27, 1999. 
[91] V. P. Torchilin, “Structure and design of polymeric surfactant-based drug 
delivery systems,” J. Control. Release, vol. 73, no. 2–3, pp. 137–172, 2001. 
[92] A. Harada and K. Kataoka, “Formation of Polyion Complex Micelles in an 
Aqueous Milieu from a Pair of Oppositely-Charged Block Copolymers with 
Poly(ethylene glycol) Segments,” Macromolecules, vol. 28, no. 15, pp. 
5294–5299, 1995. 
[93] A. V. Kabanov, T. K. Bronich, V. A. Kabanov, K. Yu, and A. Eisenberg, 
“Soluble Stoichiometric Complexes from Poly( N -ethyl-4-vinylpyridinium) 
Cations and Poly(ethylene oxide)- block -polymethacrylate Anions,” 
Macromolecules, vol. 29, no. 21, pp. 6797–6802, 1996. 
[94] A. V. Kabanov and V. A. Kabanov, “Interpolyelectrolyte and block ionomer 
complexes for gene delivery: Physico-chemical aspects,” Adv. Drug Deliv. 
Rev., vol. 30, no. 1–3, pp. 49–60, 1998. 
[95] M. C. Jones and J. C. Leroux, “Polymeric micelles - A new generation of 
colloidal drug carriers,” Eur. J. Pharm. Biopharm., vol. 48, no. 2, pp. 101–
111, 1999. 
[96] K. Kataoka, A. Harada, and Y. Nagasaki, “Block copolymer micelles for 
drug delivery: design, characterization and biological significance,” vol. 47, 
pp. 113–131, 2001. 
[97] R. Luxenhofer et al., “Doubly amphiphilic poly(2-oxazoline)s as high-
capacity delivery systems for hydrophobic drugs,” Biomaterials, vol. 31, no. 
18, pp. 4972–4979, 2010. 
[98] Y. Han et al., “Synergistic combinations of multiple chemotherapeutic 
agents in high capacity poly(2-oxazoline) micelles,” Mol. Pharm., vol. 9, no. 
8, pp. 2302–2313, 2012. 
[99] N. Nishiyama, M. Yokoyama, T. Aoyagi, T. Okano, Y. Sakurai, and K. 
Kataoka, “Preparation and Characterization of Self-Assembled 
Polymer Metal Complex Micelle from cis -Dichlorodiammineplatinum(II) 
and Poly(ethylene glycol) Poly( α ,β-aspartic acid) Block Copolymer in an 
Aqueous Medium,” Langmuir, vol. 15, no. 2, pp. 377–383, 1999. 
[100] J. O. Kim, N. V. Nukolova, H. S. Oberoi, T. K. Bronich, and A. V. Kabanov, 
“Block ionomer complex micelles with cross-linked cores for drug 
delivery,” Polym. Sci. Ser. A, vol. 51, no. 6, pp. 708–718, 2009. 
[101] H. S. Oberoi, F. C. Laquer, L. A. Marky, A. V. Kabanov, and T. K. Bronich, 
“Core cross-linked block ionomer micelles as pH-responsive carriers for cis-
diamminedichloroplatinum(II),” J. Control. Release, vol. 153, no. 1, pp. 64–
72, 2011. 
[102] A. Lavasanifar, J. Samuel, and G. S. Kwon, “Poly(ethylene oxide)-block-
poly(l-amino acid) micelles for drug delivery,” Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 
 54, no. 2, pp. 169–190, Feb. 2002. 
[103] N. Nishiyama and K. Kataoka, “Preparation and characterization of size-
controlled polymeric micelle containing cis-dichlorodiammineplatinum(II) 
in the core,” J. Control. Release, vol. 74, no. 1–3, pp. 83–94, Jul. 2001. 
[104] N. Nishiyama, Y. Kato, Y. Sugiyama, and K. Kataoka, “Cisplatin-loaded 
polymer-metal complex micelle with time-modulated decaying property as 
a novel drug delivery system,” Pharm. Res., vol. 18, no. 7, pp. 1035–1041, 
2001. 
[105] M. Baba et al., “Micellization of cisplatin (NC-6004) reduces its ototoxicity 
in guinea pigs,” J. Control. Release, vol. 157, no. 1, pp. 112–117, 2012. 
[106] H. Calvert et al., “A Phase I clinical study of cisplatin-incorporated 
polymeric micelles (NC-6004) in patients with solid tumours,” Br. J. 
Cancer, vol. 104, no. 4, pp. 593–598, 2011. 
[107] Y. Matsumoto et al., “Improving Drug Potency and Efficacy by 
Nanocarrier-Mediated Subcellular Targeting,” Sci. Transl. Med., vol. 3, no. 
64, pp. 64ra2-64ra2, 2011. 
[108] R. W. J. Scott, O. M. Wilson, and R. M. Crooks, “Synthesis, 
characterization, and applications of dendrimer-encapsulated 
nanoparticles,” J. Phys. Chem. B, vol. 109, no. 2, pp. 692–704, 2005. 
[109] U. Boas and P. M. H. Heegaard, “Dendrimers in drug reaseach,” Chem. Soc. 
Rev., vol. 33, no. August 2003, pp. 43–63, 2004. 
[110] R. Esfand and D. A. Tomalia, “Poly(amidoamine) (PAMAM) dendrimers: 
from biomimicry to drug delivery and biomedical applications,” DDT, vol. 
6, no. 8, pp. 427–436, 2001. 
[111] N. Malik et al., “Dendrimers: Relationship between structure and 
biocompatibility in vitro, and preliminary studies on the biodistribution of I-
labelled 125 polyamidoamine dendrimers in vivo,” J. Control. Release, vol. 
65, pp. 133–148, 2000. 
[112] N. Malik, E. G. Evagorou, and R. B. Duncan, “Dendrimer-platinate: a novel 
approach to cancer chemotherapy,” Anticancer Drugs, vol. 10, no. 8, pp. 
767–76, 1999. 
[113] G. J. Kirkpatrick, J. A. Plumb, O. B. Sutcliffe, D. J. Flint, and N. J. Wheate, 
“Evaluation of anionic half generation 3.5–6.5 poly(amidoamine) 
dendrimers as delivery vehicles for the active component of the anticancer 
drug cisplatin,” J. Inorg. Biochem., vol. 105, no. 9, pp. 1115–1122, 2011. 
[114] P. J. Pellechia, J. Gao, Y. Gu, H. J. Ploehn, and C. J. Murphy, “Platinum Ion 
Uptake by Dendrimers: An NMR and AFM Study,” Inorg. Chem., vol. 43, 
no. 4, pp. 1421–1428, 2004. 
[115] E. Bellis, K. Sándor, B. Kovács, L. Kollár, L. Hajba, and G. Kokotos, “Three 
generations of α,γ-diaminobutyric acid modified poly(propyleneimine) 
dendrimers and their cisplatin-type platinum complexes,” J. Biochem. 
Biophys. Methods, vol. 69, no. 1–2, pp. 151–161, 2006. 
[116] B. A. Howell, D. Fan, and L. Rakesh, “Thermal decomposition of a 
generation 4.5 PAMAM dendrimer platinum drug conjugate,” J. Therm. 
Anal. Calorim., vol. 85, no. 1, pp. 17–20, 2006. 
 [117] H. Kulhari, D. Pooja, M. K. Singh, and A. S. Chauhan, “Optimization of 
carboxylate-terminated poly(amidoamine) dendrimer-mediated cisplatin 
formulation,” Drug Dev. Ind. Pharm., vol. 41, no. 2, pp. 232–238, 2015. 
[118] A. Kesavan et al., “Tumor targeting using polyamidoamine dendrimer-
cisplatin nanoparticles functionalized with diglycolamic acid and 
herceptin,” Eur. J. Pharm. Biopharm., vol. 96, no. August, pp. 255–263, 
2015. 
[119] M. A. Sherwani, S. Tufail, A. A. Khan, and M. Owais, “Dendrimer-PLGA 
based multifunctional immuno-nanocomposite mediated synchronous and 
tumor selective delivery of siRNA and cisplatin: Potential in treatment of 
hepatocellular carcinoma,” RSC Adv., vol. 5, no. 49, pp. 39512–39531, 
2015. 
[120] N. T. T. Chau, “Luận án tiến sĩ ‘Nghiên cứu biến tính các dendrimer pamam 
bằng biopolymer ứng dụng mang thuốc,’” Graduate University of Science 
and Technology, 2017. 
[121] H. J. Huang, Y. L. Tsai, S. H. Lin, and S. H. Hsu, “Smart polymers for cell 
therapy and precision medicine,” J. Biomed. Sci., vol. 26, no. 1, pp. 1–11, 
2019. 
[122] A. Bordat, T. Boissenot, J. Nicolas, and N. Tsapis, “Thermoresponsive 
polymer nanocarriers for biomedical applications,” Adv. Drug Deliv. Rev., 
vol. 138, pp. 167–192, 2019. 
[123] Q. Chai, Y. Jiao, and X. Yu, “Hydrogels for Biomedical Applications: Their 
Characteristics and the Mechanisms behind Them,” Gels, vol. 3, no. 1, p. 6, 
2017. 
[124] G. Kocak, C. Tuncer, and V. Bütün, “PH-Responsive polymers,” Polym. 
Chem., vol. 8, no. 1, pp. 144–176, 2017. 
[125] M. Rizwan et al., “pH sensitive hydrogels in drug delivery: Brief history, 
properties, swelling, and release mechanism, material selection and 
applications,” Polymers (Basel)., vol. 9, no. 4, 2017. 
[126] S. Das and U. Subuddhi, “PH-Responsive guar gum hydrogels for controlled 
delivery of dexamethasone to the intestine,” Int. J. Biol. Macromol., vol. 79, 
pp. 856–863, 2015. 
[127] L. Liu, W. D. Yao, Y. F. Rao, X. Y. Lu, and J. Q. Gao, “pH-responsive 
carriers for oral drug delivery: Challenges and opportunities of current 
platforms,” Drug Deliv., vol. 24, no. 1, pp. 569–581, 2017. 
[128] X. Gao, C. He, C. Xiao, X. Zhuang, and X. Chen, “Synthesis and 
characterization of biodegradable pH-sensitive poly(acrylic acid) hydrogels 
crosslinked by 2-hydroxyethyl methacrylate modified poly(L-glutamic 
acid),” Mater. Lett., vol. 77, pp. 74–77, 2012. 
[129] G. LI, S. SONG, L. GUO, and S. MA, “Self-Assembly of Thermo- and pH-
Responsive Poly(acrylic acid)-b-poly(N-isopropylacrylamide) Micelles for 
Drug Delivery,” J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem., vol. 46, pp. 5028–
5035, 2008. 
[130] X. Gao, C. He, C. Xiao, X. Zhuang, and X. Chen, “Biodegradable pH-
responsive polyacrylic acid derivative hydrogels with tunable swelling 
 behavior for oral delivery of insulin,” Polymer (Guildf)., vol. 54, no. 7, pp. 
1786–1793, 2013. 
[131] M. Bruschi, “Mathematical models of drug release,” in Strategies to Modify 
the Drug Release from Pharmaceutical Systems, Woodhead Publishing, 
2015, pp. 63–86. 
[132] H. Baishya, “Application of Mathematical Models in Drug Release Kinetics 
of Carbidopa and Levodopa ER Tablets,” J. Dev. Drugs, vol. 06, no. 02, pp. 
1–8, 2017. 
[133] A. Abderrezak, P. Bourassa, J. S. Mandeville, R. Sedaghat-Herati, and H. A. 
Tajmir-Riahi, “Dendrimers bind antioxidant polyphenols and cisplatin 
drug,” PLoS One, vol. 7, no. 3, pp. 1–12, 2012. 
[134] P. Ghorbaniazar, A. Sepehrianazar, M. Eskandani, M. Nabi-Meibodi, M. 
Kouhsoltani, and H. Hamishehkar, “Preparation of poly acrylic acid-poly 
acrylamide composite nanogels by radiation technique,” Adv. Pharm. Bull., 
vol. 5, no. 2, pp. 269–275, 2015. 
[135] M. A. Moharram and M. G. Khafagi, “Application of FTIR Spectroscopy 
for Structural Characterization of Ternary Poly(acrylic acid)– Metal–
Poly(vinyl pyrrolidone) Complexes,” J. Appl. Polym. Sci., vol. 105, pp. 
1888–1893, 2007. 
[136] L. M. Kaminskas, B. J. Boyd, and C. J. H. Porter, “Dendrimer 
pharmacokinetics: The effect of size, structure and surface characteristics on 
ADME properties,” Nanomedicine, vol. 6, no. 6, pp. 1063–1084, 2011. 
[137] P. Hayati et al., “Sonochemical synthesis, characterization, and effects of 
temperature, power ultrasound and reaction time on the morphological 
properties of two new nanostructured mercury(II) coordination 
supramolecule compounds,” Ultrason. Sonochem., vol. 37, pp. 382–393, 
2017. 
[138] G. W. Lu and P. Gao, “Emulsions and Microemulsions for Topical and 
Transdermal Drug Delivery,” in Handbook of Non-Invasive Drug Delivery 
Systems, V. S. Kulkarni, Ed. William Andrew Publishing, 2010, pp. 59–94. 
[139] S. L. Perry, Y. Li, D. Priftis, L. Leon, and M. Tirrell, “The effect of salt on 
the complex coacervation of vinyl polyelectrolytes,” Polymers (Basel)., vol. 
6, no. 6, pp. 1756–1772, 2014. 
[140] N. Prins and F. A. A. Kingdom, “Model Comparisons.,” in Psychophysics, 
Elsevier Ltd, 2016, pp. 247–307. 
[141] L. Bodewein, F. Schmelter, S. Di Fiore, H. Hollert, R. Fischer, and M. 
Fenske, “Differences in toxicity of anionic and cationic PAMAM and PPI 
dendrimers in zebrafish embryos and cancer cell lines,” Toxicol. Appl. 
Pharmacol., vol. 305, pp. 83–92, 2016. 
[142] M. Farshbaf, S. Davaran, A. Zarebkohan, N. Annabi, A. Akbarzadeh, and 
R. Salehi, “Significant role of cationic polymers in drug delivery systems,” 
Artif. Cells, Nanomedicine Biotechnol., vol. 46, no. 8, pp. 1872–1891, 2018.